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Lisosoma

Un lisosoma ( /ˈlaɪsəˌsoʊm/ ) es un orgánulo rodeado de membrana que se encuentra en todas las células animales (excepto en los glóbulos rojos ) y raramente en las células veget...

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Un lisosoma ( /ˈlaɪsəˌsoʊm/ ) es un orgánulo rodeado de membrana que se encuentra en todas las células animales (excepto en los glóbulos rojos ) y raramente en las células vegetales . [ 1 ] Normalmente hay cientos de lisosomas en el citosol , donde funcionan como el centro de degradación celular. Su principal función es la degradación catabólica de proteínas, polisacáridos y lípidos en sus respectivas moléculas constituyentes: aminoácidos, monosacáridos y ácidos grasos libres. La degradación la llevan a cabo diversas enzimas, como proteasas, glucosidasas y lipasas. [ 2 ]

Con un lumen ácido delimitado por una membrana lipídica de una sola bicapa, el lisosoma mantiene un entorno aislado del resto de la célula. El pH más bajo crea condiciones óptimas para las más de 60 hidrolasas diferentes que contiene. [ 3 ]

Los lisosomas reciben partículas extracelulares mediante endocitosis y componentes intracelulares mediante autofagia . [ 2 ] También pueden fusionarse con la membrana plasmática y secretar su contenido, un proceso denominado exocitosis lisosomal . [ 3 ] Tras su degradación, los productos lisosomales se transportan fuera del lisosoma mediante proteínas de membrana específicas o a través del tráfico vesicular para ser reciclados o utilizados como fuente de energía. [ 2 ]

Además de la eliminación y secreción celular, los lisosomas median procesos biológicos como la reparación de la membrana plasmática, la homeostasis celular , el metabolismo energético, la señalización celular y la respuesta inmune. [ 3 ]

Descubrimiento

Christian de Duve, de 95 años, presentando sus ideas sobre el origen de la célula eucariota (octubre de 2012).

A Christian de Duve , científico belga del Laboratorio de Química Fisiológica de la Universidad Católica de Lovaina , se le atribuye el descubrimiento de los lisosomas en la década de 1950. De Duve y su equipo estudiaban la distribución de enzimas hidrolíticas, como la fosfatasa ácida , dentro de las células, utilizando métodos de fraccionamiento celular para aislar componentes subcelulares. Identificaron un orgánulo desconocido rico en fosfatasa ácida, lo que les llevó a proponer la existencia de los lisosomas como orgánulos rodeados de membrana que contienen enzimas digestivas capaces de descomponer diversas moléculas biológicas.

Mediante centrifugación diferencial y ensayos de actividad enzimática, el equipo confirmó la hipótesis y comprendió que estos orgánulos desempeñan un papel crucial en los procesos de digestión intracelular, como la fagocitosis y la autofagia . La presencia de enzimas digestivas se validó posteriormente mediante microscopía electrónica. El descubrimiento de De Duve sentó las bases para nuevas investigaciones sobre las funciones lisosomales y la comprensión de los trastornos que podrían provocar la acumulación de materiales no digeridos en la célula. De Duve recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974. [ 4 ] [ 5 ]

Función y estructura

Imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de diversos compartimentos vesiculares. Los lisosomas se indican con la letra "Ly". Se muestran en color oscuro debido a su acidez; en el centro de la imagen superior, se observa el aparato de Golgi , situado distalmente a la membrana celular con respecto al lisosoma.

Los lisosomas varían en forma y tamaño según su estado, lo que estén digiriendo y el tipo de célula en la que se encuentren. [ 6 ] Su forma puede variar desde esférica y ovoide hasta, ocasionalmente, tubular. [ 7 ] El tamaño de los lisosomas oscila entre 0,1 y 1,2 μm, [ 6 ] y algunos tubulares alcanzan hasta 15  μm en los fagocitos . Se pueden encontrar varios cientos de lisosomas dentro de una sola célula. Sin embargo, ante la privación de nutrientes o la autofagia inducida, su número puede disminuir por debajo de 50 en una célula. [ 7 ]

Los lisosomas contienen diversas enzimas que permiten a la célula degradar varias biomoléculas que engulle, incluyendo péptidos , ácidos nucleicos , carbohidratos y lípidos . Las enzimas responsables de esta hidrólisis requieren un ambiente ácido para una actividad óptima, con un pH que oscila entre ~4,5 y 5,0. El interior del lisosoma es ácido en comparación con el citosol, que es ligeramente básico (pH 7,2). [ 8 ]

La membrana lisosomal es una bicapa fosfolipídica con alto contenido de carbohidratos provenientes de proteínas de membrana altamente glicosiladas. Esta bicapa forma un glicocálix que protege a la célula de las enzimas degradativas presentes en el lisosoma. Las hidrolasas lisosomales son sensibles al pH y no funcionan correctamente en el ambiente alcalino del citosol, lo que garantiza que las moléculas y los orgánulos citosol no se degraden si se produce una fuga de enzimas hidrolíticas del lisosoma.

Además de degradar polímeros, los lisosomas son capaces de eliminar y digerir microbios, células o restos celulares. Mediante la cooperación con los fagosomas , los lisosomas llevan a cabo la autofagia , eliminando estructuras dañadas y formando compuestos simples que luego se utilizan como nuevos materiales de construcción. De manera similar, los lisosomas degradan partículas virales o bacterias durante la fagocitosis en los macrófagos. [ 9 ]

Los lisosomas también ayudan a detectar patógenos a través de receptores tipo Toll (TLR), como TLR7 y TLR9 . Los microbios pueden degradarse en antígenos , que luego se cargan en moléculas del MHC y se presentan a las células T, una parte fundamental de la defensa inmunitaria. Además, las enzimas lisosomales pueden desencadenar la muerte celular programada mediada por lisosomas (LM-PCD) si se liberan en el citoplasma .

Para mantener su ambiente ácido, los lisosomas bombean protones (iones H⁺) desde las mitocondrias [ 10 ] hacia el lumen lisosomal mediante una bomba de protones en la membrana lisosomal. Las ATPasas vacuolares son responsables del transporte de protones, mientras que el transporte inverso de iones cloruro lo realiza el antiportador Cl⁻/H⁺ ClC-7. [ 8 ] Este mecanismo ayuda a mantener un ambiente ácido estable, así como la homeostasis iónica, dentro del lisosoma. [ 11 ] [ 12 ]

Los lisosomas también contribuyen a equilibrar el metabolismo celular al detectar la disponibilidad de nutrientes. Cuando los nutrientes son abundantes, activan la vía de señalización mTOR para favorecer los procesos anabólicos (biosintéticos). Durante la inanición, los lisosomas degradan el material autofágico, reciclando componentes para mantener la supervivencia celular.

Vías de degradación lisosomal

El material celular se entrega a los lisosomas de cuatro maneras diferentes: (A) Macroautofagia, (B) Degradación endosomal, (C) Microautofagia y (D) Autofagia mediada por chaperonas (CMA).

El lisosoma recibe material para su degradación mediante interacciones transitorias o fusión completa, formando endolisosomas y autolisosomas respectivamente. De esta forma, los lisosomas actúan como reservorios de hidrolasas ácidas, participando en ciclos de fusión y fisión con endosomas tardíos y autofagosomas. La degradación real de la carga endocítica y autofágica ocurre principalmente dentro de estas estructuras transitorias —endolisosomas y autolisosomas— en condiciones fisiológicas normales. [ 13 ]

Los materiales endocitados —como lípidos complejos, proteínas de membrana y polisacáridos— ingresan a la vía endocítica; primero en endosomas tempranos y luego en endosomas tardíos que contienen vesículas intraluminales (también denominadas cuerpos multivesiculares, MVB). Posteriormente, interactúan con los lisosomas, ya sea mediante fusión completa o mediante eventos de "beso y fuga", donde un breve contacto de membrana permite el intercambio de contenido antes de que los orgánulos se separen. La estructura híbrida resultante se denomina endolisosoma. [ 14 ] [ 13 ]

Los materiales intracelulares, como los orgánulos dañados o las proteínas mal plegadas, se procesan a través de la vía autofágica. [ 14 ] La autofagia, o "autodigestión", es un proceso celular continuo que transporta componentes citosólicos a los lisosomas para su degradación. Existen tres tipos principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas (CMA), cada una de las cuales difiere en la forma en que la carga se transporta al lisosoma. [ 13 ] Tras fusionarse con los lisosomas, crean orgánulos híbridos llamados autolisosomas. [ 14 ]

  • La macroautofagia implica la formación de vesículas aisladas de doble o múltiple membrana que encapsulan porciones de material citosólico, como proteínas mal plegadas o poliubiquitinadas, lípidos, orgánulos dañados o envejecidos, ARN y fragmentos del retículo endoplasmático. Estas vesículas maduran hasta convertirse en autofagosomas y luego se fusionan con los lisosomas para su degradación, creando un autolisosoma. Un marcador clave de los autofagosomas es LC3-II, una forma lipidada de la proteína de cadena ligera 3 asociada a microtúbulos (MAP-LC3) que aparece al inicio del proceso y se degrada durante la digestión.
  • La microautofagia evita por completo la formación de vesículas, ya que los lisosomas engullen directamente el material citosólico circundante mediante invaginación de la membrana (pinocitosis). Este proceso es similar a la formación de vesículas intraluminales en los cuerpos multivesiculares (CMV).
  • La autofagia mediada por chaperonas (CMA) degrada selectivamente las proteínas que contienen un motivo KFERQ. Estos sustratos son reconocidos por Hsc70, que se une a ellos y los transporta a los lisosomas a través del receptor LAMP-2A para su degradación. [ 13 ]

Los catabolitos resultantes (es decir, productos del catabolismo) sirven como moléculas básicas para la síntesis de macromoléculas complejas. Estos se exportan desde los lisosomas mediante transportadores específicos o a través del tráfico vesicular. Una vez liberados en el citosol o entregados al aparato de Golgi, estos catabolitos se metabolizan para generar energía o se reutilizan en vías biosintéticas para formar nuevas moléculas complejas. Alternativamente, algunos productos de degradación pueden secretarse fuera de los lisosomas mediante exocitosis. [ 14 ]

Debido a que las vías catabólicas (degradativas) y anabólicas (biosintéticas) están interconectadas y estrictamente reguladas, el flujo de carga a través de los sistemas endocítico y autofágico está modulado por la señalización celular y la disponibilidad de nutrientes. La privación de nutrientes, por ejemplo, activa la autofagia, que luego se detiene una vez que se completa la degradación lisosomal. Los propios lisosomas desempeñan un papel directo en la detección de los niveles de nutrientes a través del sistema de detección de nutrientes lisosomales (LYNUS), que incluye componentes como la V-ATPasa, las GTPasas Rag y el complejo mTOR. [ 14 ]

Formación

Proceso de fagocitosis: 1. Una partícula es ingerida por un fagocito tras el reconocimiento de antígenos, lo que da lugar a la formación de un fagosoma . 2. La fusión de los lisosomas con el fagosoma crea un fagolisosoma . La partícula es degradada por las enzimas digestivas presentes en los lisosomas.

La formación de lisosomas comienza en el retículo endoplasmático, donde se sintetizan las enzimas hidrolíticas. Estas enzimas se transportan al aparato de Golgi (cuerpo de Golgi), donde sufren modificaciones para asegurar su correcta localización y función. Las enzimas se marcan con manosa-6-fosfato, [ 15 ] lo que permite su clasificación en vesículas. Estas vesículas se desprenden de la red trans-Golgi y se fusionan con los endosomas tempranos. [ 15 ] [ 16 ]

Los endosomas tempranos degradan la carga del medio extracelular y, a medida que maduran hasta convertirse en endosomas tardíos, se activan las bombas de protones, lo que provoca que el medio interno se vuelva ácido. Este medio ácido activa las enzimas hidrolíticas, que continúan la maduración del endosoma hasta convertirlo en un lisosoma. [ 17 ] El lisosoma luego descompone y recicla los desechos celulares. [ 18 ]

Las alteraciones en la formación de lisosomas pueden provocar lisosomas disfuncionales y la acumulación de moléculas no digeridas, lo que contribuye a diversos trastornos de almacenamiento lisosomal. [ 18 ]

Entrada de patógenos

Los lisosomas son un componente crucial del sistema inmunitario innato y desempeñan un papel importante en la defensa de la célula contra patógenos como virus o bacterias. Cuando un patógeno entra en la célula, suele ser encapsulado en un fagosoma , que luego se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma , donde las enzimas hidrolíticas degradan el patógeno. [ 19 ] [ 4 ]

Los lisosomas también desempeñan un papel importante en el sistema inmunitario adaptativo . Los fragmentos de patógenos degradados por los fagolisosomas se envían al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC II) y se presentan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Esto activa las células T colaboradoras, lo que desencadena una respuesta inmunitaria adaptativa. [ 20 ]

Al igual que otros patógenos, los virus que ingresan a la célula por endocitosis se degradan en los lisosomas. Sin embargo, algunos virus han desarrollado estrategias para evadir la degradación lisosomal, logrando escapar antes de su completa degradación y propagando material viral al citoplasma, lo que a su vez propaga la infección viral en la célula. Una actividad lisosomal deficiente y la incapacidad de los lisosomas para degradar adecuadamente todas las biomoléculas de los patógenos resultan en infecciones virales más graves causadas por virus como el VIH. [ 4 ] [ 21 ]

Importancia clínica

Los trastornos de almacenamiento lisosomal son un grupo de trastornos metabólicos que se originan por mutaciones genéticas hereditarias que alteran la función y la homeostasis lisosomal normales. [ 14 ] [ 13 ] Con mayor frecuencia, las mutaciones se localizan en las hidrolasas ácidas, pero también pueden encontrarse en proteínas lisosomales no enzimáticas (solubles y unidas a la membrana) y factores no lisosomales que controlan la función lisosomal. [ 22 ] Esto conduce a una degradación defectuosa, que induce acumulaciones anormales de macromoléculas no digeridas o parcialmente digeridas dentro de los lisosomas. La disfunción lisosomal también afecta el transporte a través de la membrana lisosomal, el tráfico de vesículas, la reformación lisosomal y la autofagia. [ 23 ] [ 14 ]

El estrés causado por la acumulación de sustratos lisosomales puede provocar la permeabilización de la membrana lisosomal, permitiendo que las enzimas hidrolíticas se filtren al citosol e inicien la muerte celular. Esta pérdida celular afecta particularmente a los tejidos postmitóticos, como el cerebro, el hígado, los ojos, los músculos y el bazo, lo que da lugar a los síntomas característicos de las enfermedades de almacenamiento lisosomal, incluyendo neurodegeneración, deterioro cognitivo y disfunción motora. [ 13 ] [ 22 ]

La edad de inicio y los síntomas específicos de las enfermedades de almacenamiento lisosomal varían según la gravedad de las mutaciones, los tipos de células afectadas y los sustratos que se acumulan. Sin embargo, la presentación clínica suele ser una enfermedad neurodegenerativa en la infancia, con más variantes que se manifiestan en la edad adulta. En la mayoría de los casos, se ve afectado el sistema nervioso central (SNC), lo que provoca neurodegeneración generalizada , inflamación, activación del sistema inmunitario innato y astrogliosis . [ 13 ]

Se han desarrollado diversas estrategias terapéuticas para tratar las enfermedades de almacenamiento lisosomal. Estas incluyen la terapia de reducción de sustrato, el trasplante de médula ósea, la terapia génica y la terapia de reemplazo enzimático. Actualmente, la terapia de reemplazo enzimático y la reducción de sustrato son las más utilizadas. Sin embargo, a pesar de estos avances, la mayoría de las enfermedades de almacenamiento lisosomal aún carecen de tratamientos eficaces, ya que los existentes presentan limitaciones debido a su escasa eficacia y suelen ser específicos para cada enfermedad. [ 13 ]

lisosomotropismo

El lisosomotropismo se refiere a la tendencia de las bases débiles lipofílicas a acumularse en orgánulos ácidos como los lisosomas. Si bien las formas neutras de estos compuestos atraviesan fácilmente las membranas, sus formas protonadas (cargadas) quedan atrapadas dentro de los lisosomas, lo que da lugar a concentraciones hasta 1000 veces mayores que fuera de la célula. [ 24 ] [ 25 ] Este efecto de "atrapamiento ácido" o "bomba de protones" puede predecirse mediante modelos matemáticos. [ 26 ]

Muchos fármacos aprobados, como el haloperidol, [ 27 ] la levomepromazina [ 28 ] y la amantadina, [ 29 ] presentan un comportamiento lisosomotrópico. Esto ayuda a explicar sus elevadas concentraciones en sangre y su prolongada retención en los tejidos, si bien la liposolubilidad también influye.

Algunos fármacos lisosomotrópicos pueden interferir con enzimas lisosomales como la esfingomielinasa ácida. [ 30 ] [ 31 ] El ambroxol, un mucolítico, promueve la exocitosis lisosomal al neutralizar el pH lisosomal y liberar el calcio almacenado. [ 32 ] Esta acción podría explicar sus beneficios observados en enfermedades relacionadas con la disfunción lisosomal, incluyendo la enfermedad de Parkinson y los trastornos de almacenamiento lisosomal. [ 33 ] [ 34 ]

Lupus eritematoso sistémico (Lupus)

El lupus eritematoso sistémico (LES), también conocido como lupus, es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca a las células sanas. [ 35 ] El lupus es prominente en el lupus eritematoso sistémico, impidiendo que los macrófagos y monocitos degraden las trampas extracelulares de neutrófilos [ 36 ] y los inmunocomplejos. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] La incapacidad para degradar los inmunocomplejos internalizados surge de una actividad irregularmente prolongada de mTORC2, que perjudica la acidificación lisosomal. [ 40 ] Como resultado, los inmunocomplejos en el lisosoma se reciclan a la superficie de los macrófagos causando una acumulación de fragmentos de ADN y complejos nucleares que desencadena una respuesta inmunitaria del cuerpo que conduce a múltiples patologías asociadas al lupus. [ 37 ] [ 41 ] [ 42 ]

Diferentes tipos de enzimas presentes en los lisosomas

En los lisosomas existen más de 50 tipos diferentes de enzimas hidrolíticas [ 5 ]. La tabla que aparece a continuación muestra algunos de los principales tipos y sus sustratos. Es importante tener en cuenta que cada categoría que se muestra a continuación incluye varios tipos diferentes de enzimas.

Véase también

Referencias

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  • Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público de Science Primer . NCBI . Archivado del original el 8 de diciembre de 2009.
  • Estructuras 3D de proteínas asociadas a la membrana lisosomal
  • Fundación Hide and Seek para la Investigación Lisosomal
  • Red de Enfermedades Lisosomales, un consorcio de investigación financiado por los NIH a través de su Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras/NCATS.
  • El comportamiento autodestructivo en las células podría ser clave para una vida más larga.
  • Kang, Changsoo; Riazuddin, Sheikh; Mundorff, Jennifer; Krasnewich, Donna; Friedman, Penelope; Mullikin, James C.; Drayna, Dennis (25 de febrero de 2010). "Mutaciones en la vía de direccionamiento de enzimas lisosomales y tartamudeo persistente" . New England Journal of Medicine . 362 (8): 677– 685. doi : 10.1056/NEJMoa0902630 . PMC 2936507. PMID 20147709 .  
  • Animación que muestra cómo se forman los lisosomas y cuál es su función.