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mTOR

La diana mecanicista de la rapamicina ( mTOR ), también conocida como diana de la rapamicina en mamíferos, es una proteína quinasa de serina-treonina que regula el crecimiento c...

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La diana mecanicista de la rapamicina ( mTOR ), también conocida como diana de la rapamicina en mamíferos, es una proteína quinasa de serina-treonina que regula el crecimiento celular, la proliferación celular , la motilidad celular , la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . [ 5 ] [ 6 ] Pertenece a la familia de las quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK) y está conservada evolutivamente en todos los eucariotas. También promueve la activación de los receptores de insulina y de los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1. [ 7 ]

Descubrimiento

Rapa Nui (Isla de Pascua – Chile)

El estudio de TOR (Objetivo de la Rapamicina) se originó en la década de 1960 con la Expedición Médica a la Isla de Pascua (METEI) en 1964-1965, organizada por el científico canadiense Stanley Skoryna , con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelo con posible potencial terapéutico. [ 8 ] En 1972, Surendra Nath Sehgal identificó una molécula pequeña, de la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus , que purificó y de la que inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. La denominó rapamicina , haciendo referencia a su origen y actividad. [ 9 ] [ 10 ] Las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad inmunosupresora y citostática anticancerígena. La rapamicina no recibió inicialmente un interés significativo por parte de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina en el sistema inmunitario. Esto finalmente condujo a su aprobación por la FDA como inmunosupresor tras un trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, se desconocía por completo cómo funcionaba la rapamicina.

Historia posterior

El descubrimiento de TOR y mTOR surgió de estudios independientes del producto natural rapamicina por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall en 1991; [ 11 ] por David M. Sabatini , Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst y Solomon H. Snyder en 1994; [ 12 ] y por Candace J. Sabers, Mary M. Martin, Gregory J. Brunn, Josie M. Williams, Francis J. Dumont, Gregory Wiederrecht y Robert T. Abraham en 1995. [ 13 ] En 1991, trabajando en levadura, Hall y sus colegas identificaron los genes TOR1 y TOR2. [ 11 ] En 1993, Robert Cafferkey, George Livi y colegas, y Jeannette Kunz, Michael N. Hall y colegas clonaron independientemente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR/DRR. [ 14 ] [ 15 ]

La rapamicina detiene la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En mamíferos, suprime el sistema inmunitario al bloquear la transición de la fase G1 a la fase S en los linfocitos T. [ 16 ] Por lo tanto, se utiliza como inmunosupresor después del trasplante de órganos. [ 17 ] El interés en la rapamicina se reavivó tras el descubrimiento del producto natural inmunosupresor estructuralmente relacionado FK506 (más tarde llamado Tacrolimus) en 1987. En 1989-90, se determinó que FK506 y la rapamicina inhiben las vías de señalización del receptor de células T (TCR) y del receptor de IL-2 , respectivamente. [ 18 ] [ 19 ] Los dos productos naturales se utilizaron para descubrir las proteínas de unión a FK506 y rapamicina , incluyendo FKBP12 , y para proporcionar evidencia de que FKBP12–FK506 y FKBP12–rapamicina podrían actuar a través de mecanismos de ganancia de función que se dirigen a funciones celulares distintas. Estas investigaciones incluyeron estudios clave de Francis Dumont y Nolan Sigal en Merck que contribuyeron a demostrar que FK506 y rapamicina se comportan como antagonistas recíprocos. [ 20 ] [ 21 ] Estos estudios implicaron a FKBP12 como un posible objetivo de la rapamicina, pero sugirieron que el complejo podría interactuar con otro elemento de la cascada mecanística. [ 22 ] [ 23 ]

En 1991, se identificó la calcineurina como el objetivo de FKBP12-FK506. [ 24 ] El de FKBP12-rapamicina permaneció misterioso hasta que estudios genéticos y moleculares en levadura establecieron a FKBP12 como el objetivo de la rapamicina, e implicaron a TOR1 y TOR2 como objetivos de FKBP12-rapamicina en 1991 y 1993, [ 11 ] [ 25 ] seguidos de estudios en 1994 cuando varios grupos, trabajando de forma independiente, descubrieron la quinasa mTOR como su objetivo directo en tejidos de mamíferos. [ 26 ] [ 12 ] [ 17 ] El análisis de secuencia de mTOR reveló que era el ortólogo directo de las proteínas codificadas por los genes objetivo de rapamicina 1 y 2 de levadura (TOR1 y TOR2 ), que Joseph Heitman, Rao Movva y Michael N. Hall habían identificado en agosto de 1991 y mayo de 1993. De forma independiente, George Livi y sus colegas informaron más tarde sobre los mismos genes, a los que llamaron resistencia dominante a la rapamicina 1 y 2 (DRR1 y DRR2) , en estudios publicados en octubre de 1993.

La proteína, ahora llamada mTOR, fue originalmente llamada FRAP por Stuart L. Schreiber y RAFT1 por David M. Sabatini; [ 26 ] [ 12 ] FRAP1 se usó como su símbolo genético oficial en humanos. Debido a estos diferentes nombres, mTOR, que había sido usado por primera vez por Robert T. Abraham, [ 26 ] fue adoptado cada vez más por la comunidad de científicos que trabajan en la vía mTOR para referirse a la proteína y en homenaje al descubrimiento original de la proteína TOR en levadura que fue llamada TOR, el Objetivo de la Rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva y Mike Hall. TOR fue descubierto originalmente en el Biozentrum y Sandoz Pharmaceuticals en 1991 en Basilea, Suiza, y el nombre TOR rinde un homenaje adicional a este descubrimiento, ya que TOR significa puerta o portal en alemán, y la ciudad de Basilea estuvo una vez rodeada por una muralla salpicada de puertas de la ciudad, incluyendo el icónico Spalentor . [ 27 ] Inicialmente, "mTOR" significaba "diana de rapamicina en mamíferos", pero el significado de la "m" se cambió posteriormente a "mecanístico". [ 28 ] De manera similar, con descubrimientos posteriores, el TOR del pez cebra se denominó zTOR, el TOR de Arabidopsis thaliana se denominó AtTOR y el TOR de Drosophila se denominó dTOR. En 2009, el Comité de Nomenclatura de Genes HUGO (HGNC) cambió oficialmente el nombre del gen FRAP1 a mTOR, que significa diana mecanística de rapamicina. [ 29 ]

El descubrimiento de TOR y la posterior identificación de mTOR abrieron la puerta al estudio molecular y fisiológico de lo que ahora se denomina la vía de mTOR y tuvieron un efecto catalizador en el crecimiento del campo de la biología química, donde se utilizan moléculas pequeñas como sondas biológicas.

Función

mTOR integra la entrada de vías ascendentes , incluyendo insulina , factores de crecimiento (como IGF-1 e IGF-2 ) y aminoácidos . [ 6 ] mTOR también detecta los niveles celulares de nutrientes, oxígeno y energía. [ 30 ] La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y la fisiología de los mamíferos, con funciones importantes en la función de tejidos como el hígado, el músculo, el tejido adiposo blanco y marrón, [ 31 ] y el cerebro, y se encuentra desregulada en enfermedades humanas, como la diabetes , la obesidad , la depresión y ciertos tipos de cáncer . [ 32 ] [ 33 ] La rapamicina inhibe mTOR al asociarse con su receptor intracelular FKBP12 . [ 34 ] [ 35 ] El complejo FKBP12-rapamicina se une directamente al dominio de unión a rapamicina (FRB) de mTOR, inhibiendo su actividad. [ 35 ]

En las plantas

Las plantas expresan la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) y poseen un complejo cinasa TOR. En las plantas, solo está presente el complejo TORC1, a diferencia de la diana de la rapamicina en mamíferos, que también contiene el complejo TORC2. [ 36 ] Las especies vegetales poseen proteínas TOR en los dominios de proteína cinasa y de unión a FKBP-rapamicina (FRB), que comparten una secuencia de aminoácidos similar a la de mTOR en mamíferos. [ 37 ]

Función de mTOR en las plantas

Se sabe que el complejo de la quinasa TOR desempeña un papel en el metabolismo de las plantas. El complejo TORC1 se activa cuando las plantas viven en las condiciones ambientales adecuadas para sobrevivir. Una vez activado, las células vegetales experimentan reacciones anabólicas específicas. Estas incluyen el desarrollo de la planta, la traducción del ARNm y el crecimiento celular dentro de la planta. Sin embargo, la activación del complejo TORC1 impide que ocurran procesos catabólicos como la autofagia. [ 36 ] Se ha descubierto que la señalización de la quinasa TOR en las plantas ayuda en la senescencia, la floración, el crecimiento de la raíz y las hojas, la embriogénesis y la activación del meristemo por encima de la caliptra de una planta. [ 38 ] También se ha descubierto que mTOR está muy involucrado en el desarrollo del tejido embrionario en las plantas. [ 37 ]

Complejos

Componentes esquemáticos de los complejos mTOR, mTORC1 (izquierda) y mTORC2 (derecha). FKBP12 , la diana biológica a la que se une la rapamicina , es una proteína componente no obligatoria de mTORC1. [ 5 ]

mTOR es la subunidad catalítica de dos complejos estructuralmente distintos: mTORC1 y mTORC2. [ 39 ] Los dos complejos se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, afectando así su activación y función. [ 40 ] Tras la activación por RHEB , mTORC1 se localiza en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma , donde se activa en presencia de suficientes aminoácidos. [ 41 ] [ 42 ]

mTORC1

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por mTOR, la proteína reguladora asociada a mTOR ( Raptor ), la proteína 8 letal de mamíferos con SEC13 ( mLST8 ) y los componentes no centrales PRAS40 y DEPTOR . [ 43 ] [ 44 ] Este complejo funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [ 6 ] [ 43 ] La actividad de mTORC1 está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [ 43 ] [ 45 ] [ 46 ]

mTORC2

El complejo mTOR 2 (mTORC2) está compuesto por mTOR, el compañero insensible a la rapamicina de mTOR ( RICTOR ), MLST8 y la proteína 1 que interactúa con la proteína quinasa activada por estrés de mamíferos ( mSIN1 ). [ 47 ] [ 48 ] Se ha demostrado que mTORC2 funciona como un regulador importante del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de actina F , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y la proteína quinasa C α ( PKCα ). [ 48 ] mTORC2 también fosforila la proteína quinasa de serina/treonina Akt/PKB en el residuo de serina Ser473, afectando así el metabolismo y la supervivencia. [ 49 ] La fosforilación del residuo de serina Ser473 de Akt por mTORC2 estimula la fosforilación de Akt en el residuo de treonina Thr308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [ 50 ] [ 51 ] Además, mTORC2 exhibe actividad de tirosina proteína quinasa y fosforila el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y el receptor de insulina (InsR) en los residuos de tirosina Tyr1131/1136 y Tyr1146/1151, respectivamente, lo que conduce a la activación completa de IGF-IR e InsR. [ 7 ]

Inhibición por rapamicina

La rapamicina ( sirolimus ) inhibe mTORC1, lo que resulta en la supresión de la senescencia celular . [ 52 ] Esto parece proporcionar la mayoría de los efectos beneficiosos del fármaco (incluida la prolongación de la vida útil en estudios con animales). La supresión de la resistencia a la insulina por las sirtuinas explica al menos parte de este efecto. [ 53 ] La alteración de la sirtuina 3 conduce a la disfunción mitocondrial . [ 54 ]

La rapamicina tiene un efecto más complejo sobre mTORC2, inhibiéndolo solo en ciertos tipos de células tras una exposición prolongada. La alteración de mTORC2 produce síntomas similares a los de la diabetes, como una disminución de la tolerancia a la glucosa y una insensibilidad a la insulina. [ 55 ]

Experimentos de eliminación de genes

La vía de señalización mTORC2 está menos definida que la vía de señalización mTORC1. Las funciones de los componentes de los complejos mTORC se han estudiado mediante la inactivación y la eliminación de genes , y se ha observado que producen los siguientes fenotipos:

  • NIP7 : La reducción de la actividad de mTORC2 disminuyó, lo cual se evidencia por la disminución de la fosforilación de los sustratos de mTORC2. [ 56 ]
  • RICTOR : La sobreexpresión conduce a metástasis y la inhibición de su expresión inhibe la fosforilación de PKC inducida por factores de crecimiento. [ 57 ] La deleción constitutiva de Rictor en ratones conduce a letalidad embrionaria, [ 58 ] mientras que la deleción específica de tejido conduce a una variedad de fenotipos; un fenotipo común de la deleción de Rictor en hígado, tejido adiposo blanco y células beta pancreáticas es la intolerancia sistémica a la glucosa y la resistencia a la insulina en uno o más tejidos. [ 55 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] La disminución de la expresión de Rictor en ratones disminuye la esperanza de vida de los machos, pero no de las hembras. [ 62 ]
  • mTOR: La inhibición de mTORC1 y mTORC2 por PP242 [2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol] conduce a la autofagia o apoptosis ; la inhibición de mTORC2 por sí sola por PP242 previene la fosforilación del sitio Ser-473 en AKT y detiene las células en la fase G1 del ciclo celular . [ 63 ] La reducción genética de la expresión de mTOR en ratones aumenta significativamente la esperanza de vida. [ 64 ]
  • PDK1 : La eliminación es letal; el alelo hipomórfico produce un menor volumen de órganos y tamaño del organismo, pero una activación normal de AKT. [ 65 ]
  • AKT : Los ratones knockout experimentan apoptosis espontánea ( AKT1 ), diabetes grave ( AKT2 ), ​​cerebros pequeños ( AKT3 ) y deficiencia de crecimiento (AKT1/AKT2). [ 66 ] Los ratones heterocigotos para AKT1 tienen una mayor esperanza de vida. [ 67 ]
  • TOR1, el ortólogo de mTORC1 en S.  cerevisiae , es un regulador del metabolismo del carbono y del nitrógeno; las cepas TOR1 KO regulan la respuesta a la disponibilidad de nitrógeno y carbono, lo que indica que es un transductor nutricional clave en la levadura. [ 68 ] [ 69 ]

Importancia clínica

Envejecimiento

Vía de señalización de mTOR

Se ha descubierto que la disminución de la actividad de TOR aumenta la esperanza de vida en S.  cerevisiae , C.  elegans y D.  melanogaster . [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] Se ha confirmado que el inhibidor de mTOR , rapamicina, aumenta la esperanza de vida en ratones. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Se hipotetiza que algunos regímenes dietéticos, como la restricción calórica y la restricción de metionina , causan una extensión de la vida útil al disminuir la actividad de mTOR. [ 70 ] [ 71 ] Algunos estudios han sugerido que la señalización de mTOR puede aumentar durante el envejecimiento, al menos en tejidos específicos como el tejido adiposo, y la rapamicina puede actuar en parte bloqueando este aumento. [ 79 ] Una teoría alternativa es que la señalización de mTOR es un ejemplo de pleiotropía antagónica , y si bien una alta señalización de mTOR es buena durante la vida temprana, se mantiene en un nivel inapropiadamente alto en la vejez. La restricción calórica y la restricción de metionina pueden actuar en parte limitando los niveles de aminoácidos esenciales, incluyendo leucina y metionina, que son potentes activadores de mTOR. [ 80 ] Se ha demostrado que la administración de leucina en el cerebro de ratas disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal a través de la activación de la vía mTOR en el hipotálamo . [ 81 ]

Según la teoría de los radicales libres del envejecimiento , [ 82 ] las especies reactivas de oxígeno causan daño a las proteínas mitocondriales y disminuyen la producción de ATP. Posteriormente, a través de la AMPK sensible al ATP , la vía mTOR se inhibe y la síntesis de proteínas que consumen ATP se regula negativamente, ya que mTORC1 inicia una cascada de fosforilación que activa el ribosoma . [ 16 ] Por lo tanto, aumenta la proporción de proteínas dañadas. Además, la alteración de mTORC1 inhibe directamente la respiración mitocondrial . [ 83 ] Estas retroalimentaciones positivas en el proceso de envejecimiento son contrarrestadas por mecanismos protectores: la disminución de la actividad de mTOR (entre otros factores) regula positivamente la eliminación de componentes celulares disfuncionales a través de la autofagia . [ 82 ]

mTOR es un iniciador clave del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [ 84 ] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un bucle de retroalimentación positiva con NF-κB. [ 85 ] [ 86 ] La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [ 87 ] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [ 85 ] La inhibición de ZFP36L1 por mTOR impide que esta proteína degrade los transcritos de numerosos componentes de los factores SASP. [ 88 ]

Cáncer

La sobreactivación de la señalización de mTOR contribuye significativamente a la iniciación y el desarrollo de tumores y se ha encontrado que la actividad de mTOR está desregulada en muchos tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro y riñón. [ 89 ] Las razones de la activación constitutiva son varias. Entre las más comunes están las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN . La fosfatasa PTEN afecta negativamente la señalización de mTOR al interferir con el efecto de PI3K , un efector aguas arriba de mTOR. Además, la actividad de mTOR está desregulada en muchos cánceres como resultado de una mayor actividad de PI3K o Akt . [ 90 ] De manera similar, la sobreexpresión de los efectores aguas abajo de mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 y eIF4E conduce a un mal pronóstico del cáncer. [ 91 ] Además, las mutaciones en las proteínas TSC que inhiben la actividad de mTOR pueden conducir a una afección llamada complejo de esclerosis tuberosa , que se presenta como lesiones benignas y aumenta el riesgo de carcinoma de células renales . [ 92 ]

Se ha demostrado que el aumento de la actividad de mTOR impulsa la progresión del ciclo celular y aumenta la proliferación celular principalmente debido a su efecto sobre la síntesis de proteínas. Además, el mTOR activo también apoya el crecimiento tumoral indirectamente al inhibir la autofagia . [ 93 ] El mTOR constitutivamente activado funciona suministrando oxígeno y nutrientes a las células de carcinoma al aumentar la traducción de HIF1A y apoyar la angiogénesis . [ 94 ] El mTOR también ayuda en otra adaptación metabólica de las células cancerosas para apoyar su mayor tasa de crecimiento: la activación del metabolismo glucolítico . Akt2 , un sustrato de mTOR, específicamente de mTORC2 , regula positivamente la expresión de la enzima glucolítica PKM2, contribuyendo así al efecto Warburg . [ 95 ]

Trastornos del sistema nervioso central / Función cerebral

Autismo

mTOR está implicado en el fallo de un mecanismo de "poda" de las sinapsis excitatorias en los trastornos del espectro autista . [ 96 ]

enfermedad de Alzheimer

La señalización de mTOR se cruza con la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en varios aspectos, lo que sugiere su papel potencial como contribuyente a la progresión de la enfermedad. En general, los hallazgos demuestran hiperactividad de la señalización de mTOR en cerebros con EA. Por ejemplo, estudios post mortem de cerebro humano con EA revelan desregulación en PTEN, Akt, S6K y mTOR. [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] La señalización de mTOR parece estar estrechamente relacionada con la presencia de proteínas beta amiloide (Aβ) solubles y tau, que se agregan y forman dos características distintivas de la enfermedad, placas de Aβ y ovillos neurofibrilares, respectivamente. [ 100 ] Estudios in vitro han demostrado que Aβ es un activador de la vía PI3K/AKT , que a su vez activa mTOR. [ 101 ] Además, la aplicación de Aβ a células N2K aumenta la expresión de p70S6K, un objetivo descendente de mTOR que se sabe que tiene una mayor expresión en neuronas que eventualmente desarrollan ovillos neurofibrilares. [ 102 ] [ 103 ] Las células de ovario de hámster chino transfectadas con la mutación 7PA2 de la enfermedad de Alzheimer familiar también exhiben una mayor actividad de mTOR en comparación con los controles, y la hiperactividad se bloquea utilizando un inhibidor de la gamma-secretasa. [ 104 ] [ 105 ] Estos estudios in vitro sugieren que el aumento de las concentraciones de Aβ aumenta la señalización de mTOR; sin embargo, se cree que concentraciones significativamente grandes y citotóxicas de Aβ disminuyen la señalización de mTOR. [ 106 ]

De acuerdo con los datos observados in vitro, se ha demostrado que la actividad de mTOR y la p70S6K activada aumentan significativamente en la corteza y el hipocampo de modelos animales de EA en comparación con los controles. [ 105 ] [ 107 ] La eliminación farmacológica o genética de Aβ en modelos animales de EA elimina la alteración en la actividad normal de mTOR, lo que apunta a la participación directa de Aβ en la señalización de mTOR. [ 107 ] Además, al inyectar oligómeros de Aβ en los hipocampos de ratones normales, se observa hiperactividad de mTOR. [ 107 ] Los deterioros cognitivos característicos de la EA parecen estar mediados por la fosforilación de PRAS-40, que se disocia y permite la hiperactividad de mTOR cuando está fosforilada; la inhibición de la fosforilación de PRAS-40 previene la hiperactividad de mTOR inducida por Aβ. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] Dados estos hallazgos, la vía de señalización mTOR parece ser un mecanismo de toxicidad inducida por Aβ en la EA.

La hiperfosforilación de las proteínas tau en ovillos neurofibrilares es una característica distintiva de la EA. Se ha demostrado que la activación de p70S6K promueve la formación de ovillos, así como la hiperactividad de mTOR, a través de una mayor fosforilación y una menor desfosforilación. [ 102 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] También se ha propuesto que mTOR contribuye a la patología de tau al aumentar la traducción de tau y otras proteínas. [ 113 ]

La plasticidad sináptica es un factor clave en el aprendizaje y la memoria, dos procesos que se ven gravemente afectados en pacientes con EA. Se ha demostrado que el control traslacional, o el mantenimiento de la homeostasis proteica, es esencial para la plasticidad neuronal y está regulado por mTOR. [ 105 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] Tanto la sobreproducción como la subproducción de proteínas a través de la actividad de mTOR parecen contribuir al deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, dado que los déficits resultantes de la hiperactividad de mTOR pueden aliviarse mediante el tratamiento con rapamicina, es posible que mTOR desempeñe un papel importante en la afectación del funcionamiento cognitivo a través de la plasticidad sináptica. [ 101 ] [ 118 ] Otra evidencia de la actividad de mTOR en la neurodegeneración proviene de hallazgos recientes que demuestran que eIF2α-P, un objetivo ascendente de la vía de mTOR, media la muerte celular en enfermedades priónicas a través de la inhibición traslacional sostenida. [ 119 ]

Algunas evidencias apuntan al papel de mTOR en la reducción de la eliminación de Aβ también. mTOR es un regulador negativo de la autofagia; [ 120 ] por lo tanto, la hiperactividad en la señalización de mTOR debería reducir la eliminación de Aβ en el cerebro de EA. Las alteraciones en la autofagia pueden ser una fuente potencial de patogénesis en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, incluida la EA. [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] Estudios que utilizan modelos de ratón de la enfermedad de Huntington demuestran que el tratamiento con rapamicina facilita la eliminación de agregados de huntingtina. [ 127 ] [ 128 ] Quizás el mismo tratamiento pueda ser útil para eliminar también los depósitos de Aβ.

Enfermedades linfoproliferativas

Se han identificado vías de mTOR hiperactivas en ciertas enfermedades linfoproliferativas como el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), [ 129 ] la enfermedad de Castleman multicéntrica , [ 130 ] y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD). [ 131 ]

Síntesis de proteínas y crecimiento celular

La activación de mTORC1 es necesaria para la síntesis de proteínas musculares miofibrilares y la hipertrofia del músculo esquelético en humanos en respuesta tanto al ejercicio físico como a la ingestión de ciertos aminoácidos o derivados de aminoácidos. [ 132 ] [ 133 ] La inactivación persistente de la señalización de mTORC1 en el músculo esquelético facilita la pérdida de masa y fuerza muscular durante la atrofia muscular en la vejez, la caquexia cancerosa y la atrofia muscular por inactividad física . [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] La activación de mTORC2 parece mediar el crecimiento de neuritas en células neuro2a diferenciadas de ratón . [ 135 ] La activación intermitente de mTOR en neuronas prefrontales por β-hidroxi β-metilbutirato inhibe el deterioro cognitivo relacionado con la edad asociado con la poda dendrítica en animales, que es un fenómeno que también se observa en humanos. [ 136 ]

Diagrama de cascada de señalización
Diagrama de las cascadas de señalización molecular que participan en la síntesis de proteínas musculares miofibrilares y la biogénesis mitocondrial en respuesta al ejercicio físico y a aminoácidos específicos o sus derivados (principalmente leucina y HMB ). [ 132 ] Muchos aminoácidos derivados de las proteínas de los alimentos promueven la activación de mTORC1 y aumentan la síntesis de proteínas mediante la señalización a través de las GTPasas Rag . [ 5 ] [ 132 ]
Abreviaturas y representaciones:
 • PLD: fosfolipasa D • PA: ácido fosfatídico • mTOR: diana mecanicista de la rapamicina • AMP: monofosfato de adenosina • ATP: trifosfato de adenosina • AMPK: proteína quinasa activada por AMP • PGC‐1α: coactivador 1α del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas • S6K1: quinasa p70S6 • 4EBP1: proteína de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E • eIF4E: factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E • RPS6: proteína ribosómica S6 • eEF2: factor de elongación eucariótico 2 • RE: ejercicio de resistencia ; EE: ejercicio de resistencia • Myo: miofibrilar ; Mito: mitocondrial • AA: aminoácidos • HMB: ácido β-hidroxi β-metilbutírico • ↑ representa activación • T representa inhibición                 
Gráfico de síntesis de proteínas musculares en función del tiempo.
El entrenamiento de resistencia estimula la síntesis de proteínas musculares (SPM) durante un período de hasta 48  horas después del ejercicio (representado por la línea punteada). [ 137 ] La ingesta de una comida rica en proteínas en cualquier momento durante este período aumentará el incremento de la síntesis de proteínas musculares inducido por el ejercicio (representado por las líneas continuas). [ 137 ]

El daño lisosomal inhibe mTOR e induce la autofagia.

El mTORC1 activo se localiza en los lisosomas . El mTOR se inhibe [ 138 ] cuando la membrana lisosomal se daña por diversos agentes exógenos o endógenos, como bacterias invasoras , sustancias químicas permeables a la membrana que producen productos osmóticamente activos (este tipo de daño puede modelarse utilizando precursores de dipéptidos permeables a la membrana que se polimerizan en los lisosomas), agregados de proteína amiloide (véase la sección anterior sobre la enfermedad de Alzheimer ) e inclusiones citoplasmáticas orgánicas o inorgánicas, incluidos cristales de urato y sílice cristalina . [ 138 ] El proceso de inactivación del mTOR tras el daño lisosomal/endomembranoso está mediado por el complejo proteico denominado GALTOR. [ 138 ] En el núcleo de GALTOR [ 138 ] se encuentra la galectina-8 , un miembro de la superfamilia de lectinas citosólicas que se unen a β-galactósidos, denominadas galectinas , que reconoce el daño de la membrana lisosomal uniéndose a los glicanos expuestos en el lado luminal de la endomembrana delimitante. Tras el daño de la membrana, la galectina-8, que normalmente se asocia con mTOR en condiciones homeostáticas, ya no interactúa con mTOR, sino que ahora se une a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 , inhibiendo la función de intercambio de nucleótidos de guanina del complejo Ragulator (complejo LAMTOR1-5) . [ 138 ]

mTOR es un regulador negativo de la autofagia en general, mejor estudiado durante la respuesta a la inanición, [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] que es una respuesta metabólica. Sin embargo, durante el daño lisosomal, la inhibición de mTOR activa la respuesta autofágica en su función de control de calidad, lo que conduce al proceso denominado lisofagia [ 144 ] que elimina los lisosomas dañados. En esta etapa, otra galectina , la galectina-3 , interactúa con TRIM16 para guiar la autofagia selectiva de los lisosomas dañados. [ 145 ] [ 146 ] TRIM16 reúne ULK1 y componentes principales (Beclin 1 y ATG16L1 ) de otros complejos (Beclin 1- VPS34 - ATG14 y ATG16L1- ATG5 - ATG12 ) iniciando la autofagia , [ 146 ] muchos de ellos bajo el control negativo de mTOR directamente como el complejo ULK1-ATG13, [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] o indirectamente, como los componentes de la PI3K de clase III (Beclin 1, ATG14 y VPS34) ya que dependen de las fosforilaciones activadoras por ULK1 cuando no está inhibido por mTOR. Estos componentes que impulsan la autofagia se vinculan física y funcionalmente entre sí, integrando todos los procesos necesarios para la formación del autofagosoma: (i) el complejo ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con la maquinaria de conjugación LC3B / GABARAP a través de interacciones directas entre FIP200/RB1CC1 y ATG16L1, [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] (ii) el complejo ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 se asocia con Beclin 1-VPS34-ATG14 a través de interacciones directas entre el dominio HORMA de ATG13 y ATG14 , [ 150 ] (iii) ATG16L1 interactúa con WIPI2 , que se une a PI3P , el producto enzimático de la PI3K de clase III Beclin 1-VPS34-ATG14. [ 151 ] Por lo tanto, la inactivación de mTOR, iniciada a través de GALTOR [ 138 ]Tras el daño lisosomal, más una activación simultánea a través de la galectina-9 (que también reconoce la rotura de la membrana lisosomal) de la AMPK [ 138 ] que fosforila y activa directamente componentes clave (ULK1, [ 152 ] Beclin 1 [ 153 ] ) de los sistemas de autofagia mencionados anteriormente e inactiva aún más mTORC1, [ 154 ] [ 155 ] permite una fuerte inducción de la autofagia y la eliminación autofágica de los lisosomas dañados.

Además, varios tipos de eventos de ubiquitinación son paralelos y complementan los procesos impulsados ​​por galectina: la ubiquitinación de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estos complejos para promover la activación de la autofagia como se describió anteriormente. [ 146 ] ATG16L1 tiene una afinidad de unión intrínseca por la ubiquitina ; [ 149 ] mientras que la ubiquitinación por una ubiquitina ligasa dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de varias proteínas de membrana lisosomales glicosiladas expuestas a daños, como LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-acetilglucosamina-6-sulfatasa , TSPAN6/ tetraspanina-6 , PSAP/ prosaposina y TMEM192/proteína transmembrana 192 [ 156 ] puede contribuir a la ejecución de la lisofagia a través de receptores autofágicos como p62/ SQSTM1 , que se recluta durante la lisofagia, [ 149 ] u otras funciones por determinar.

Esclerodermia

La esclerodermia , también conocida como esclerosis sistémica , es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por el endurecimiento ( esclero ) de la piel ( derma ) que afecta a los órganos internos en sus formas más graves. [ 157 ] [ 158 ] mTOR desempeña un papel en las enfermedades fibróticas y la autoinmunidad, y el bloqueo de la vía mTORC se está investigando como tratamiento para la esclerodermia. [ 159 ]

Síndrome de Smith-Kingsmore

Una rara mutación de ganancia de función causa el síndrome de Smith-Kingsmore . [ 160 ]

Inhibidores de mTOR como terapias

Trasplante

Los inhibidores de mTOR, como la rapamicina , ya se utilizan para prevenir el rechazo de trasplantes .

enfermedad por almacenamiento de glucógeno

Algunos artículos informaron que la rapamicina puede inhibir mTORC1, lo que aumenta la fosforilación de la GS ( glucógeno sintasa ) en el músculo esquelético. Este descubrimiento representa un posible enfoque terapéutico novedoso para las enfermedades de almacenamiento de glucógeno que implican la acumulación de glucógeno en el músculo.

Anticáncer

Hay dos inhibidores principales de mTOR que se utilizan en el tratamiento de cánceres humanos: temsirolimus y everolimus . Los inhibidores de mTOR se han utilizado en el tratamiento de diversas neoplasias malignas, incluyendo el carcinoma de células renales (temsirolimus) y el cáncer de páncreas , el cáncer de mama y el carcinoma de células renales (everolimus). [ 161 ] El mecanismo completo de estos agentes no está claro, pero se cree que funcionan al afectar la angiogénesis tumoral y causar una alteración en la transición G1/S . [ 162 ]

Antienvejecimiento

Los inhibidores de mTOR pueden ser útiles para tratar/prevenir varias afecciones asociadas a la edad, [ 163 ] incluyendo enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [ 164 ] Después de un tratamiento a corto plazo con los inhibidores de mTOR dactolisib y everolimus , en ancianos (65 años o más), los sujetos tratados tuvieron un número reducido de infecciones a lo largo de un año. [ 165 ]

Se ha informado que varios compuestos naturales, incluidos el galato de epigalocatequina (EGCG), la cafeína , la curcumina , la berberina , la quercetina , el resveratrol y el pterostilbeno , inhiben la vía mTOR cuando se aplican a células aisladas en cultivo. [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] Hasta el momento, no existe evidencia de alta calidad de que estas sustancias inhiban la señalización de mTOR o prolonguen la vida útil cuando se toman como suplementos dietéticos en humanos, a pesar de los resultados alentadores en animales como las moscas de la fruta y los ratones. Se están realizando varios ensayos. [ 169 ] [ 170 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el objetivo mecanicista de la rapamicina interactúa con: [ 171 ]

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