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MAFK

El factor de transcripción MafK es una proteína del factor de transcripción bZip Maf que en los humanos está codificada por el gen MAFK . [5] [6] MafK es una de las proteínas Ma...

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El factor de transcripción MafK es una proteína del factor de transcripción bZip Maf que en los humanos está codificada por el gen MAFK . [5] [6]

MafK es una de las proteínas Maf pequeñas , que son factores de transcripción de tipo cremallera de leucina y región básica (bZIP). El nombre genético de MAFK aprobado por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO es “homólogo K del oncogén del fibrosarcoma musculoaponeurótico aviar v-maf”.

Descubrimiento

MafK fue clonada e identificada por primera vez en pollos en 1993 como miembro de los genes Maf pequeños (sMaf). MafK también fue identificada como p18 NF-E2, un componente del complejo NF-E2 que se une a un motivo específico (NF-E2) en las regiones reguladoras de la β-globina y otros genes relacionados con los eritroides. [7] MAFK ha sido identificada en muchos vertebrados, incluidos los humanos. Hay tres proteínas sMaf funcionalmente redundantes en vertebrados, MafF, MafG y MafK. [6]

Estructura

MafK tiene una estructura bZIP que consta de una región básica para la unión del ADN y una estructura de cremallera de leucina para la formación de dímeros. [5] Al igual que otros sMafs, MafK carece de dominios de activación transcripcional canónicos. [5]

Expresión

La expresión de MAFK es amplia pero diferencial en varios tejidos. La expresión de MAFK se detectó en los 16 tejidos examinados por el Proyecto BodyMap humano, pero es relativamente abundante en los tejidos adiposo, pulmonar y muscular esquelético. [8] La expresión de Mafk de ratón está regulada por diferentes factores GATA tanto en los tejidos hematopoyéticos como cardíacos. [9] La expresión de MAFK está influenciada por TGF-β [10] y la señalización de Wnt, [11] y la expresión de Mafk de rata está influenciada por NGF [12] y AKT [13] en las células neuronales.

Función

Debido a la similitud de secuencia, no se han observado diferencias funcionales entre los sMafs en términos de sus estructuras bZIP. Los sMafs forman homodímeros por sí mismos y heterodímeros con otros factores de transcripción bZIP específicos, como las proteínas CNC (cap 'n' collar) [p45 NF-E2 ( NFE2 ), Nrf1 ( NFE2L1 ), Nrf2 ( NFE2L2 ) y Nrf3 ( NFE2L3 )] [14] [15] [16] [17] y las proteínas de Bach ( BACH1 y BACH2 ). [18]

Los homodímeros de sMaf se unen a una secuencia de ADN palindrómica llamada elemento de reconocimiento de Maf (MARE: T GC TGACTCA GC A) y sus secuencias relacionadas. [5] [19] Los análisis estructurales han demostrado que la región básica de un factor Maf reconoce las secuencias GC flanqueantes. [20] Por el contrario, los heterodímeros CNC-sMaf o Bach-sMaf se unen preferentemente a secuencias de ADN (RTGA(C/G)NNN GC : R=A o G) que son ligeramente diferentes de MARE. [21] Las últimas secuencias de ADN se han reconocido como elementos de respuesta antioxidante/electrófilo [22] [23] o motivos de unión a NF-E2 [24] [25] a los que se unen los heterodímeros Nrf2-sMaf y el heterodímero p45 NF-E2-sMaf, respectivamente. Se ha propuesto que las últimas secuencias deberían clasificarse como elementos de unión a CNC-sMaf (CsMBE). [21]

También se ha informado que los sMafs forman heterodímeros con otros factores de transcripción bZIP, como c-Jun y c-Fos. [26]

Genes objetivo

Los sMafs regulan diferentes genes diana dependiendo de sus parejas. Por ejemplo, el heterodímero p45-NF-E2-sMaf regula los genes responsables de la producción de plaquetas. [14] [27] [28] Aunque no se ha confirmado mediante estudios genéticos en ratones, muchos estudios sugieren que el heterodímero p45-NFE2-sMaf está involucrado en la regulación de la β-globina y otros genes relacionados con los eritroides. [7] [14] El heterodímero Nrf2-sMaf regula una batería de genes citoprotectores, como los genes de enzimas metabolizadoras de antioxidantes/xenobióticos. [16] [29] El heterodímero Bach1-sMaf regula el gen de la hemooxigenasa-1. [18] La contribución de los sMafs individuales a la regulación transcripcional de sus genes diana aún no se ha examinado bien.

Vinculación de enfermedades

La pérdida de sMafs da como resultado fenotipos similares a enfermedades, como se resume en la tabla siguiente. Los ratones que carecen de MafK son aparentemente saludables en condiciones de laboratorio, [27] mientras que los ratones que carecen de MafG exhiben un fenotipo neuronal leve y trombocitopenia leve. [27] Sin embargo, los ratones que carecen de Mafg y un alelo de Mafk ( Mafg −/− ::Mafk +/− ) exhiben degeneración neuronal progresiva, trombocitopenia y cataratas, [30] [31] y los ratones que carecen de MafG y MafK ( Mafg −/− ::Mafk −/− ) exhiben una degeneración neuronal más grave y mueren en la etapa perinatal. [32] Los ratones que carecen de MafF, MafG y MafK son letales embrionariamente. [33] Los fibroblastos embrionarios derivados de ratones Maff −/− ::Mafg −/− ::Mafk −/− no activan los genes citoprotectores dependientes de Nrf2 en respuesta al estrés. [29]

Además, la evidencia acumulada sugiere que, como socios de las proteínas CNC y Bach, los sMafs están involucrados en la aparición y progresión de varias enfermedades humanas, incluidas la neurodegeneración, la arteriosclerosis y el cáncer.

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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