MAPA6

La proteína 6 asociada a microtúbulos ( MAP6 ) o polipéptido estable exclusivo de túbulos ( STOP o proteína STOP ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen MAP6 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Este gen codifica una proteína asociada a microtúbulos (MAP). La proteína codificada es una proteína de unión a calmodulina , regulada por calmodulina, que participa en la estabilización de los microtúbulos .

La localización de MAP6 está presente durante toda la maduración neuronal y el desarrollo axonal. ^{[ 7 ]} Protege los microtúbulos de la despolimerización inducida por fármacos y frío, reduciendo la tasa de contracción y promoviendo eventos de rescate. Un déficit en los niveles de proteína MAP6 se ​​caracteriza por alteraciones del comportamiento, especialmente la esquizofrenia.

Una isoforma murina de MAP6, MAP6-N, tiene 3 dominios principales:

12 dominios de unión a calmodulina, 3 dominios Mn y 3-6 dominios Mc. ^{[ 8 ]}

• Dominios de unión a calmodulina : MAP6-N posee 12 dominios de unión a calmodulina. Estudios in vitro demuestran que la unión de Ca ⁺² -Calmodulina (CaM) a MAP6 impide su unión a los microtúbulos. Según un modelo propuesto por Ramkumar y colaboradores, ^{[ 8 ]} durante la actividad sináptica, se forma el complejo Ca ⁺² -CaM, que separa MAP6 de los microtúbulos adyacentes y activa la proteína quinasa II dependiente de Ca ⁺² /calmodulina (CaMKII). Cuando disminuye el nivel de Ca ⁺² , la CaM se libera de MAP6 y es fosforilada por CaMKII. La MAP6 fosforilada no puede volver a asociarse con los microtúbulos. En cambio, la MAP6 fosforilada se une a la actina F sináptica y la estabiliza. El gran número de dominios de unión a calmodulina que se superponen a los módulos Mn y Mc en MAP6 proporciona evidencia de que la unión de MAP6 a los microtúbulos probablemente esté estrictamente regulada en las células.
• Dominios Mn: En MAP6-N existen 3 de estos dominios. Se superponen parcialmente con el dominio de unión a la calmodulina y estabilizan los microtúbulos frente a la despolimerización inducida tanto por el frío como por el nocodazol , formando puentes con heterodímeros de tubulina adyacentes , ya sea entre protofilamentos o longitudinalmente dentro del mismo protofilamento. ^{[ 8 ]}
• Dominios Mc: Los dominios Mc son dominios repetitivos centrales que abarcan cada uno una región de unión a la calmodulina. Las regiones Mc solo están presentes en vertebrados y, por lo tanto, están ausentes en peces, ranas, lagartos o aves. ^{[ 8 ]} Estudios in vitro muestran que los módulos Mc actúan como sensores de frío, donde la temperatura fría induce un cambio conformacional en los módulos Mc que posteriormente les permite interactuar con los microtúbulos.

MAP6 también puede asociarse con el aparato de Golgi mediante la palmitoilación de sus dominios N-terminales. ^{[ 9 ]} Las cisteínas N-terminales de la proteína 1 que contiene el dominio MAP6 (MAP6d1), una isoforma expresada postnatalmente en el sistema nervioso central del ratón, son palmitoiladas por enzimas palmitoilantes de tipo DHHC . Mediante la palmitoilación , MAP6 puede dirigirse a un axón recién formado y participa en el transporte de microtúbulos y membranas.

MAP6 es una proteína multifuncional. Si bien participa en la formación de microtúbulos, también puede estar involucrada en la homeostasis de los neuroreceptores, la endocitosis, la función nuclear y las vías de transducción de señales.

MAP6 interactúa con los microtúbulos localizándose en su interior. MAP6 altera la conformación de los microtúbulos en crecimiento induciendo su enrollamiento en una hélice levógira con una helicidad de largo alcance y un paso de 5,5 ± 0,8 μm. ^{[ 10 ]} Este patrón de enrollamiento requiere los módulos Mn y Mc, así como los primeros 35 residuos N-terminales. También se ha demostrado que MAP6 participa en la punta del microtúbulo. Además, durante la polimerización de los microtúbulos, MAP6 induce la formación de aberturas estables en la red, que probablemente se utilizan para aliviar la tensión mecánica.

En la homeostasis de los neurorreceptores, MAP6 se ​​identificó consistentemente en los proteomas sinápticos, a pesar de que los microtúbulos solo están presentes transitoriamente en los compartimentos pre y postsinápticos de los botones axónicos o las espinas dendríticas. Esto sugiere que MAP6 también tiene funciones independientes de los microtúbulos. MAP6 también se asocia con neuronas subiculares del hipocampo, donde participa con los receptores Neuropilina 1 , Plexina D1 y VEGFR2, que en conjunto forman el receptor tripartito Semaphorina 3E , el cual ayuda en la formación del fórnix. La eliminación del gen MAP6 en ratones provocó la ausencia de la parte postcomisural del fórnix, produciendo una desconexión entre el hipocampo y el hipotálamo. ^{[ 11 ]}

MAP6 también participa en el bulbo olfatorio y el hipocampo , dos regiones donde se sabe que ocurre la neurogénesis adulta. En estudios de neurogénesis con ratones con deleción del gen MAP6, se observó un aumento en el número de células proliferantes en el epitelio olfatorio con un incremento de la apoptosis, ^{[ 12 ]} mientras que se observó una disminución de las células proliferantes en el hipocampo. ^{[ 13 ]} El mecanismo exacto por el cual MAP6 contribuye a la neurogénesis aún no está claro.

Se ha descubierto una proteína relacionada con MAP6, Tb SAXO, en Trypanosoma brucei . ^{[ 14 ]} Los dominios de la proteína responsables de la unión y estabilización de los microtúbulos comparten homologías con los dominios Mn de MAP6. Tb SAXO es una proteína axonemal que participa en la motilidad flagelar, lo que demuestra que una proteína relacionada con MAP6 también puede desempeñar un papel en la motilidad flagelar .

La proteína MAP6 funciona como una proteína neuronal que contribuye a la estabilización de los microtúbulos. Los estudios con ratones modificados genéticamente para eliminar el gen MAP6 (ratones MAP6 KO) son viables, pero muestran alteraciones biológicas y conductuales similares a los síntomas de la esquizofrenia.