fosfatasa MAPK

Las fosfatasas MAPK (MKP) son la clase más grande de fosfatasas involucradas en la regulación negativa de la señalización de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK). ^{[ 1 ] [ 2 ]} Las vías de señalización MAPK regulan múltiples características del desarrollo y la homeostasis . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Esto puede incluir la regulación génica, la proliferación celular, la muerte celular programada y las respuestas al estrés. ^{[ 5 ]} Por lo tanto, las fosfatasas MAPK son componentes reguladores importantes de estas vías.

Las fosfatasas MAPK solo se encuentran en eucariotas y regulan negativamente las MAP quinasas para actuar como retroalimentación negativa. ^{[ 5 ]} Las MKP también se conocen como fosfatasas de doble especificidad (DUSP) ^{[ 6 ]} porque desactivan la MAPK desfosforilando los residuos de treonina y tirosina que residen en el sitio de activación de las MAPK. ^{[ 7 ]} Las MKP tienen una región catalítica en su extremo C y una región reguladora en su extremo N. ^{[ 8 ]} La posición donde la MAPK se une a la MKP se encuentra cerca del extremo N de la MKP. La unión se debe a las interacciones electrostáticas de los residuos cargados positivamente en la porción de unión de la MKP con los residuos cargados negativamente en el sitio de unión de la MAPK. ^{[ 9 ]}

Hay 10 ^{[ 10 ]} MKP principales que se pueden dividir en tres subclases que son representativas de su estructura genómica o del tipo de sustrato (MAPK) al que se unen. ^{[ 11 ]} Estas incluyen DUSP1, DUSP2, DUSP4 y DUSP5 que pertenecen al subgrupo 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 y DUSP10 pertenecen al subgrupo 2. DUSP8 y DUSP16 pertenecen al subgrupo 3, estos subgrupos se basan en la estructura genómica de los MKP. ^{[ 12 ]} El más reciente MKP-8 eleva el total de MKP a 11, MKP-8 juega un papel en la inhibición de la quinasa p38. ^{[ 13 ]}

Las fosfatasas de doble especificidad (DUSP) también pertenecen a la familia de las fosfatasas de tirosina de proteínas . ^{[ 14 ]} Las MKP se agrupan en tipo I, II y III; en las cuales las MKP de tipo I se localizan en la región nuclear , las de tipo II en la región citoplasmática y las de tipo III en ambas regiones. ^{[ 15 ]} Las diferentes localizaciones de estos tres tipos de MKP les permiten causar diferentes tipos de señalización. Por ejemplo, MKP-1 (una MKP de tipo I) controla la expresión génica inactivando el grupo subcelular de MAPK. ^{[ 16 ]} Nótese que sin el motivo LXXLL (GFP-MKP-1 _47-367 ) la MKP-1 no puede localizarse dentro del núcleo y se encuentra antes del dominio CH2A. ^{[ 17 ]} La MKP más reciente, MKP-8, pertenece al grupo I porque se encuentra en la región nuclear de la célula. ^{[ 18 ]} Un estudio reciente muestra que las isoformas de la histona deacetilasa (HDAC1, -2 y -3) desacetilan MKP-1 y que esta modificación postraduccional aumenta la señalización de MAPK y la señalización inmune innata . ^{[ 19 ]}

Aunque la región N-terminal es bastante distinta entre cada MKP, todas contienen normalmente dominios CH2 . ^{[ 20 ]} En MKP-1, la MAPK se une al sitio activo que se encuentra entre los dominios CH2A y CHB ubicados en el extremo N-terminal. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Un ejemplo de MKP de tipo II es MKP -3 , que regula la actividad de ERK2 desfosforilándola y manteniéndola en la región citoplasmática. ^{[ 23 ]} MKP-3 también se une a ERK2 independientemente de si está fosforilada o no. ^{[ 24 ]} MKP-4 es otra MKP que pertenece al tipo I y se distingue de otras MKP en este subgrupo porque solo se encuentra en células de placenta, riñón e hígado embrionario. ^{[ 25 ]} MKP-5 es una MKP de tipo III que se une específicamente a p38 y SPK/ JNK y se encuentra tanto en las regiones citoplasmáticas como nucleares de una célula. ^{[ 26 ]} MKP-5 solo se encuentra en células del corazón, pulmón, hígado, riñón y músculo esquelético. ^{[ 27 ]} También hay MKP que pertenecen a un grupo llamado MKP atípicas. Por ejemplo, Vaccina H1-related (VHR) es una MKP atípica porque solo tiene la región DUSP. ^{[ 28 ]} VHR solo se encuentra en células linfoides y hematopoyéticas , e inactiva las ERK1 / 2 y JNK en los receptores de células T. ^{[ 29 ]} VHR también induce la detención del ciclo celular . ^{[ 30 ] [ 31 ]}