MAP3K1

La proteína quinasa quinasa quinasa 1 activada por mitógeno (MAP3K1) es una enzima de transducción de señales que en humanos está codificada por el gen autosómico MAP3K1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

MAP3K1 (o MEKK1) es una serina/treonina quinasa y ubiquitina ligasa que desempeña un papel fundamental en una red de enzimas que integran las respuestas de los receptores celulares a una serie de estímulos mitogénicos y metabólicos, incluidos: la superfamilia de receptores de TNF (TNFR), el receptor de células T (TCR), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor beta de TGF (TGFβR). ^{[ 7 ] [ 8 ]} Las quinasas de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP2K) son sustratos para la fosforilación directa por la proteína quinasa MAP3K1 . ^{[ 9 ] [ 10 ]} El dominio quinasa de MAP3K1 también puede ser un activador moderado de la activación de la quinasa IκB. ^{[ 11 ]} La ubiquitina ligasa E3 MAP3K1 recluta una enzima conjugadora de ubiquitina (incluyendo UBE2D2 , UBE2D3 y UBE2N : UBE2V1 ) que ha sido cargada con ubiquitina , interactúa con sus sustratos y facilita la transferencia de ubiquitina de la enzima conjugadora de ubiquitina a sus sustratos. ^{[ 12 ]} La genética ha revelado que MAP3K1 es importante en: desarrollo embrionario , tumorigénesis , crecimiento celular , migración celular , producción de citocinas e inmunidad humoral . ^{[ 8 ]} Se identificaron mutantes de MAP3K1 en cáncer de mama mediante GWAS . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

MAP3K1 contiene un dominio de proteína quinasa , un dedo PHD (que tiene una estructura similar a un dominio de dedo RING ) que actúa como una ubiquitina ligasa E3 , y regiones de proteína andamiaje que median las interacciones proteína-proteína . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

MAP3K1 está altamente conservado en Euteleostomi . ^{[ 19 ]} La mutación recesiva espontánea lidgap-Gates (deleción de los exones 2-9 de Map3k1 , descrita inicialmente en la década de 1960) identificada en la cepa de ratón SELH/Bc causa el mismo fenotipo mutacional de párpados abiertos al nacer que las mutaciones de eliminación del gen del homólogo MAP3K1 del ratón (pero no del humano) ( Map3k1 ) y también se mapea en el cromosoma 13 distal. ^{[ 20 ]} MAP3K1 se analizó genéticamente mediante mutagénesis dirigida utilizando ratones transgénicos ( fondos C57BL/6 y C57BL/6 × 129), células madre embrionarias y la línea celular DT40 para identificar rasgos genéticos .

MAP3K1 contiene múltiples sitios de aminoácidos que son fosforilados y ubiquitinados . ^{[ 33 ]} El análisis bioquímico temprano demostró que la coexpresión triple de MAP3K1, MAP2K y MAPK en células bacterianas era suficiente para la activación de MAPK. ^{[ 34 ]} El análisis posterior de ratones singénicos que albergan mutaciones en TRAF2 , UBE2N , Map3k1 y Map3k7 identificó reguladores críticos de la transducción de señales MAPK inducida por citocinas en células B. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} La señalización de citocinas a través de MAP3K1 utiliza una señalización celular de dos etapas para reclutar el mecanismo de transducción de señales a los receptores de citocinas y luego liberar los componentes de transducción de señales, alterados por modificación postraduccional , de la membrana celular para activar las MAPK. ^{[ 39 ] [ 40 ]} El análisis genético ha demostrado que la ligasa E3 Ub y los dominios quinasa de MAP3K1 son necesarios para la activación de MAPK . ^{[ 32 ] [ 41 ] [ 42 ]}

MAP3K1 es un biomarcador mutado en el 3,24% de todos los cánceres humanos. ^{[ 43 ]} MAP3K1 se ha asociado con varias enfermedades en poblaciones humanas no singénicas, ^{[ 44 ]} incluyendo: cáncer de mama , ^{[ 45 ]} adenocarcinoma de próstata , ^{[ 46 ]} carcinoma hepatocelular sarcomatoide , ^{[ 47 ]} síndrome de dificultad respiratoria aguda , ^{[ 48 ]} histiocitosis de células de Langerhans , ^{[ 49 ]} y trastornos 46,XY del desarrollo sexual . ^{[ 50 ]} E6201 es un inhibidor enzimático de MAP3K1 que muestra especificidad cruzada con MAP2K1 . ^{[ 51 ]}

Se ha demostrado que MAP3K1 interactúa con varias proteínas, ^{[ 44 ]} entre ellas:

• AXIN1 , ^{[ 52 ] [ 53 ]}
• C-Raf , MAP2K1 , MAPK1 , ^{[ 54 ]}
• Grb2 , ^{[ 55 ]}
• MAPK8 , ^{[ 56 ]}
• TRAF2 , ^{[ 57 ]}
• UBE2I . ^{[ 58 ]}
• TAB1 , TNIP1 , TNIP2 . Molécula adaptadora transductora de señales , ^{[ 41 ]}
• Proteína transformadora RhoA , ^{[ 59 ]}
• RAC1 , CDC42 , ^{[ 60 ]}
• ARHGAP4 , ^{[ 61 ]}
• MAP2K4 , ^{[ 62 ]} y
• PTK2 . ^{[ 63 ]}