Vía no mevalonato

La vía no mevalonato —también conocida como vía independiente del mevalonato y vía 2- C -metil- D -eritritol 4-fosfato/1-desoxi- D -xilulosa 5-fosfato ( MEP/DOXP ) — es una vía metabólica alternativa para la biosíntesis de los precursores isoprenoides isopentenil pirofosfato (IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP). ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} El nombre preferido actualmente para esta vía es vía MEP , ya que MEP es el primer metabolito comprometido en la ruta hacia IPP .

La vía del mevalonato (vía MVA o vía de la HMG-CoA reductasa ) y la vía MEP son vías metabólicas para la biosíntesis de precursores isoprenoides: IPP y DMAPP. Mientras que las plantas utilizan ambas vías, la mayoría de los organismos solo utilizan una de ellas para la biosíntesis de precursores isoprenoides. En las células vegetales, la biosíntesis de IPP/DMAPP a través de la vía MEP tiene lugar en los orgánulos plastídicos , mientras que la biosíntesis a través de la vía MVA tiene lugar en el citoplasma. ^{[ 4 ]} La mayoría de las bacterias gramnegativas, las cianobacterias fotosintéticas y las algas verdes utilizan únicamente la vía MEP. ^{[ 5 ]} Entre las bacterias que utilizan la vía MEP se encuentran patógenos importantes como Mycobacterium tuberculosis . ^{[ 6 ]}

El IPP y el DMAPP sirven como precursores para la biosíntesis de moléculas isoprenoides (terpenoides) utilizadas en procesos tan diversos como la prenilación de proteínas , el mantenimiento de la membrana celular , la síntesis de hormonas , el anclaje de proteínas y la N- glicosilación en los tres dominios de la vida. En los organismos fotosintéticos, los precursores derivados del MEP se utilizan para la biosíntesis de pigmentos fotosintéticos, como los carotenoides y la cadena de fitol de la clorofila y los pigmentos captadores de luz. ^{[ 5 ]}

Se han modificado genéticamente bacterias como Escherichia coli para que coexpresen genes de biosíntesis tanto de la vía MEP como de la vía MVA . ^{[ 7 ]} La distribución de los flujos metabólicos entre la vía MEP y la vía MVA se puede estudiar utilizando isótopos de ^13C -glucosa . ^{[ 8 ]}

Las reacciones de la vía MEP son las siguientes, tomadas principalmente de Eisenreich y colaboradores, excepto donde las etiquetas en negrita son abreviaturas locales adicionales para ayudar a conectar la tabla con el esquema anterior: ^{[ 10 ] [ 9 ]}

La DXS, la primera enzima de la vía metabólica, es inhibida por retroalimentación por los productos IPP y DMAPP. La DXS es ​​activa como homodímero y el mecanismo preciso de inhibición enzimática ha sido objeto de debate en el campo. Se ha propuesto que IPP/DMAPP compiten con el cofactor TPP. ^{[ 11 ]} Un estudio más reciente sugirió que IPP/DMAPP desencadenan la monomerización y posterior degradación de la enzima, mediante la interacción con un sitio de interacción monomérica que difiere del sitio activo de la enzima . ^{[ 12 ]}

La DXP reductoisomerasa (también conocida como: DXR, DOXP reductoisomerasa, IspC, MEP sintasa) es una enzima clave en la vía del MEP. Puede ser inhibida por el producto natural fosmidomicina , que se está estudiando como punto de partida para el desarrollo de un fármaco antibacteriano o antipalúdico candidato. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

El intermediario, HMB-PP , es un activador natural de las células T Vγ9/Vδ2 humanas , la principal población de células T γδ en la sangre periférica, y células que "desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune a los patógenos microbianos". ^{[ 16 ]}

• Inhibidores de IspH: Vía metabólica no mevalonato esencial para la mayoría de las bacterias pero ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, denominada metil-D-eritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas y, por lo tanto, serán útiles contra la mayoría de las bacterias resistentes a los antibacterianos. ^{[ 17 ]}

La vía MEP ha sido ampliamente estudiada y modificada genéticamente en Escherichia coli , una especie microbiana comúnmente utilizada para investigación y aplicación de laboratorio. ^{[ 18 ]} IPP y DMAPP, los productos de la vía MEP pueden usarse como sustratos para la producción heteróloga de terpenoides con alto valor para aplicación en la industria farmacéutica y química. Al expresar genes heterólogos de diferentes organismos, se podría lograr la producción de terpenoides como limoneno , bisaboleno e isopreno en diferentes chasis microbianos. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} Estudios que sobreexpresan diferentes genes de biosíntesis de la vía revelaron que la expresión de Dxs e Idi, que catalizan el primer paso y el último paso de la vía MEP, podría aumentar significativamente el rendimiento de terpenoides derivados de MEP. ^{[ 19 ] [ 22 ]} Dxs como la primera enzima de la vía representa un cuello de botella para el flujo de carbono que ingresa a la vía. La enzima Idi, que interconvierte IPP a DMAPP y viceversa, parece ser importante para proporcionar el sustrato respectivo necesario tras la introducción de un sumidero de carbono heterólogo en cepas modificadas genéticamente. Se ha realizado mucho trabajo de ingeniería metabólica en la vía MEP en cianobacterias , microorganismos fotoautótrofos que pueden asimilar dióxido de carbono de la atmósfera en varios metabolitos que contienen carbono, incluidos los terpenoides. ^{[ 20 ] [ 19 ] [ 21 ]} Por lo tanto , para la biotecnología, las cianobacterias son una plataforma atractiva para la producción sostenible de compuestos de alto valor.