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Receptor metabotrópico de glutamato 3

El receptor metabotrópico de glutamato 3 ( mGluR3 ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) inhibitorio acoplado a G i /G 0 [ 4 ] generalmente localizado en sitios presinápt...

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El receptor metabotrópico de glutamato 3 ( mGluR3 ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) inhibitorio acoplado a G i /G 0 [ 4 ] generalmente localizado en sitios presinápticos de neuronas en circuitos clásicos. [ 5 ] Sin embargo, en circuitos corticales superiores en primates, el mGluR3 se localiza postsinápticamente, donde fortalece en lugar de debilitar la conectividad sináptica. [ 6 ] En humanos, el mGluR3 está codificado por el gen GRM3 . [ 7 ] [ 8 ] Los déficits en la señalización del mGluR3 se han relacionado con deterioro cognitivo en humanos, [ 9 ] y con un mayor riesgo de esquizofrenia, [ 10 ] consistente con su papel cada vez más importante en la evolución cortical.

Estructura

En los seres humanos, el receptor mGluR3 está codificado por el gen GRM3 en el cromosoma 7. Se predice la existencia de al menos cinco isoformas codificantes de proteínas a partir de información genómica. La proteína mGluR3 es una proteína transmembrana de siete dominios.

Función

El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa tanto los receptores de glutamato ionotrópicos como los metabotrópicos. La neurotransmisión glutamatérgica interviene en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en diversas afecciones neuropatológicas. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia de receptores acoplados a proteínas G, que se han dividido en tres grupos según su homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5, y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4, GRM6, GRM7 y GRM8. Los receptores de los grupos II y III están relacionados con la inhibición de la cascada del AMP cíclico, pero difieren en su selectividad por los agonistas. [ 8 ]

El mGluR3 asume un papel más importante en la corteza de asociación de los primates, donde contribuye a funciones cognitivas superiores. En roedores, el mGluR3 se localiza principalmente en terminales presinápticas, donde inhibe la liberación de glutamato. [ 11 ] Por el contrario, en la corteza prefrontal de los primates [ 12 ] y la corteza entorrinal , [ 13 ] el mGluR3 es predominantemente postsináptico, residiendo en las espinas dendríticas donde regula la activación de la señalización de calcio mediada por cAMP. [ 12 ]

La señalización de cAMP-calcio de retroalimentación positiva puede abrir canales de potasio cercanos, reduciendo la eficacia sináptica y deteriorando la cognición, un fenómeno denominado conectividad dinámica de la red. [ 14 ] Los mGluR3 contrarrestan este proceso cerrando los canales de potasio y, por lo tanto, fortaleciendo la conectividad funcional de las redes de la corteza prefrontal. Además de responder al glutamato, los mGluR3 también son activados por el ácido N-acetilaspartilglutámico (NAAG), que se libera junto con el glutamato pero estimula selectivamente los mGluR3. [ 15 ] Los niveles de NAAG en el líquido cefalorraquídeo se correlacionan con el rendimiento cognitivo. [ 16 ] Durante la neuroinflamación, la enzima glutamato carboxipeptidasa II (GCPII) degrada el NAAG, deteriorando así la función cognitiva de la corteza prefrontal. [ 17 ] Una variante de ganancia de función en el gen que codifica la GCPII se ha relacionado con el deterioro cognitivo en humanos. [ 18 ]

Importancia clínica

Se ha descubierto que el receptor mGluR3 codificado por el gen GRM3 está asociado con una variedad de trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno afectivo bipolar [ 19 ] así como la esquizofrenia . [ 20 ] [ 10 ]

Se demostró que una mutación en la secuencia de Kozak en el primer exón del gen GRM3 cambia la traducción y transcripción de construcciones clonadas del gen GRM3 y se asoció significativamente con el trastorno bipolar con una razón de probabilidades de 4,4. [ 19 ] Posteriormente, un marcador en GRM3 se implicó en un gran estudio de asociación de todo el genoma de la esquizofrenia con una significación estadística de p<10 −9 . [ 21 ] Un estudio de seguimiento de la variante de la secuencia de Kozak mostró que estaba asociada con un mayor riesgo de trastorno bipolar, esquizofrenia y alcoholismo. [ 22 ] El receptor mGluR3 codificado por GRM3 es susceptible de ser modulado por varios fármacos que se han utilizado en ensayos previos de esquizofrenia y trastorno de ansiedad. Los fármacos agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos de mGluR3 ahora pueden explorarse como nuevos tratamientos para las enfermedades mentales. [ 19 ] Se han publicado otras evidencias científicas que muestran que el fármaco antimaníaco bien establecido carbonato de litio también cambia la expresión del gen GRM3 en el cerebro del ratón después del tratamiento con carbonato de litio. [ 23 ]

Ligandos

Desde 2013 se conocen moduladores del receptor mGluR3 que son significativamente selectivos con respecto a la isoforma mGluR2 .

Agonistas

Antagonistas

D 3 -ML337

Moduladores alostéricos

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor metabotrópico de glutamato 3 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .