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MK-0773 , también conocido como PF-05314882 , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) activo por vía oral y esteroideo que Merck y GTx estaban desarrollando para el tratamiento de la sarcopenia (pérdida de masa muscular ) en mujeres y hombres. [1] [2] [3] Los ensayos clínicos para la sarcopenia comenzaron a fines de 2007, pero la colaboración entre Merck y GTx finalizó a principios de 2010 y GTx finalizó el desarrollo de MK-0773 poco después. [2] MK-0773 se desarrolló como una versión más avanzada del compuesto relacionado TFM-4AS-1 . [4]
MK-0773 es un 4-azasteroide [5] y un agonista potente y selectivo del receptor de andrógenos (AR). [1] Se une al AR con una CE 50 de 6,6 nM y es un agonista parcial en la modulación de la transactivación del AR con una PI de 25 nM y una E max del 78% y tiene una E max de TRAF2 del 29% y una E max del ensayo de contrapantalla de interacción N/C (relacionada con la virilización) del 2%. [1] Es decir, produce activación del promotor pero induce la interacción N/C de forma casi insignificante. [1] Se informa que MK-0773 es cuatro veces más potente que la testosterona como agonista del AR. [2] El fármaco es selectivo y no se une a otros receptores de hormonas esteroides como el receptor de progesterona o el receptor de glucocorticoides y no muestra una inhibición significativa de la 5α-reductasa (CI 50 > 10 μM). [1] Además, no es aromatizable y, por lo tanto, no tiene potencial para producir efectos estrogénicos o efectos secundarios , como la ginecomastia . [6] MK-0773 tuvo efectos similares en el metabolismo de los lípidos en relación con la DHT, incluida una disminución del colesterol total y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de una magnitud similar. [1]
MK-0773 muestra efectos androgénicos selectivos de tejido in vivo en animales. [1] Aumenta la masa corporal magra con efectos anabólicos máximos que son aproximadamente el 80% de los de la dihidrotestosterona (DHT). [1] Sin embargo, tuvo menos del 5% del efecto de la DHT en el peso uterino , alrededor del 30 al 50% del aumento del área de la glándula sebácea inducido por la DHT y aumentó el peso de las vesículas seminales en un 12% del de la DHT en la dosis más alta evaluada. [4] [1] Tuvo efectos igualmente reducidos en la glándula prostática . [1] No se observó un aumento significativo en la expresión génica de seis genes candidatos relacionados con la virilización . [7] Como tal, MK-0773 muestra un perfil de un SARM anabólico con efectos limitados en las glándulas sebáceas y los tejidos reproductivos en animales y una propensión reducida a la virilización. [1]
En estudios clínicos en humanos, MK-0773 produjo anabolismo en mujeres y hombres mientras que no produjo efectos o tuvo efectos muy bajos en las glándulas sebáceas, el endometrio o la glándula prostática después de 12 semanas de tratamiento. [1] [7] [8] [9] También se observó una disminución en el colesterol total y HDL en los estudios clínicos. [1] MK-0773 produjo un aumento significativo en la masa corporal magra en mujeres mayores (≥65 años de edad) con sarcopenia y disfunción física moderada. [10] [11] [12] También aumentó la fuerza muscular en relación con el placebo, pero esto no alcanzó la significación estadística . [10] [12] MK-0773 se ha asociado con enzimas hepáticas elevadas en estudios clínicos. [10]
Véase también
Referencias
- ^ abcdefghijklm Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL, et al. (mayo de 2010). "Descubrimiento del modulador selectivo del receptor de andrógenos MK-0773 utilizando una estrategia de desarrollo racional basada en requisitos transcripcionales diferenciales para el anabolismo androgénico frente a la fisiología reproductiva". The Journal of Biological Chemistry . 285 (22): 17054– 17064. doi : 10.1074/jbc.M109.099002 . PMC 2878020 . PMID 20356837.
- ^ abc Newton DE (26 de noviembre de 2013). "Problemas, controversias y soluciones". Esteroides y dopaje en el deporte: un manual de referencia: un manual de referencia . ABC-CLIO. págs. 85–. ISBN 978-1-61069-314-1.
- ^ "MK 0773". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ ab Zhang X, Sui Z (febrero de 2013). "Descifrando el paradigma de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos". Expert Opin Drug Discov . 8 (2): 191– 218. doi :10.1517/17460441.2013.741582. PMID 23231475.
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- ^ Stoch SA, Friedman EJ, Zhou Y, Zhu H, Larson P, Binkowitz B, et al. (junio de 2010). "Biomarcadores del metabolismo óseo y niveles séricos de estradiol libre (E2) en hombres mayores castrados médicamente tratados con MK-0773 (MK), testosterona (T) o placebo (PBO) durante 12 semanas". Endocrine Reviews . 31 (3): S48.
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- ^ Stoch SA, et al. (2009) 91.ª Reunión Anual de la Sociedad Endocrina, Washington, DC Abst. S21–24.
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