Diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes

La diabetes de inicio en la madurez del joven ( MODY ) se refiere a cualquiera de varias formas hereditarias de diabetes mellitus causadas por mutaciones en un gen autosómico dominante que interrumpe la producción de insulina . ^[1] Junto con la diabetes neonatal , MODY es una forma de las condiciones conocidas como diabetes monogénica. Mientras que los tipos más comunes de diabetes (especialmente tipo 1 y tipo 2 ) involucran combinaciones más complejas de causas que involucran múltiples genes y factores ambientales, cada forma de MODY es causada por cambios en un solo gen (monogénica). ^[2] HNF1A-MODY ( MODY 3 ) son las formas más comunes.

Robert Tattersall y Stefan Fajans identificaron inicialmente el fenómeno conocido como diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes en un estudio clásico publicado en la revista Diabetes en 1975. ^[3]

MODY es el diagnóstico final en el 1%–2% de las personas a las que se les diagnostica inicialmente diabetes. La prevalencia es de 70–110 por millón de personas. El 50% de los familiares de primer grado heredarán la misma mutación, lo que les otorga un riesgo de por vida superior al 95% de desarrollar MODY. Por este motivo, es importante el diagnóstico correcto de esta afección. Por lo general, los pacientes presentan una fuerte historia familiar de diabetes (de cualquier tipo) y el inicio de los síntomas se produce entre la segunda y la quinta década de la vida. ^{[ cita requerida ]}

Existen dos tipos generales de presentación clínica. ^{[ cita requerida ]}

• Algunas formas de MODY producen hiperglucemia significativa y los signos y síntomas típicos de la diabetes: aumento de la sed y de la micción (polidipsia y poliuria).
• En cambio, muchas personas con MODY no presentan signos ni síntomas y se les diagnostica por accidente, cuando se descubre un nivel alto de glucosa durante una prueba realizada por otros motivos, o durante una prueba de detección a familiares de una persona a la que se le ha diagnosticado diabetes. El descubrimiento de una hiperglucemia leve durante una prueba de tolerancia a la glucosa de rutina para el embarazo es particularmente característico.

Los casos de MODY pueden representar hasta el 5 % de los casos de diabetes tipo 1 y tipo 2 presuntos en una población clínica grande. Si bien los objetivos del tratamiento de la diabetes son los mismos sin importar el tipo, hay dos ventajas principales de confirmar un diagnóstico de MODY. ^{[ cita requerida ]}

• Es posible que no sea necesaria la insulina y que sea posible cambiar las inyecciones de insulina por agentes orales sin perder el control de la glucemia .
• Puede motivar la realización de pruebas de detección entre familiares y ayudar así a identificar otros casos en miembros de la familia.

Como ocurre con poca frecuencia, en un principio se supone que muchos casos de MODY son formas más comunes de diabetes: tipo 1 si el paciente es joven y no tiene sobrepeso, tipo 2 si el paciente tiene sobrepeso o diabetes gestacional si la paciente está embarazada. Los tratamientos estándar para la diabetes (insulina para la diabetes tipo 1 y gestacional, y agentes hipoglucemiantes orales para la diabetes tipo 2) a menudo se inician antes de que el médico sospeche una forma más inusual de diabetes. ^{[ cita requerida ]}

Las formas reconocidas de MODY se deben a una producción o liberación ineficaz de insulina por parte de las células beta pancreáticas . Varios de los defectos son mutaciones de genes de factores de transcripción . Una forma se debe a mutaciones del gen de la glucoquinasa . Para cada forma de MODY, se han descubierto múltiples mutaciones específicas que implican diferentes sustituciones de aminoácidos . En algunos casos, existen diferencias significativas en la actividad del producto del gen mutante que contribuyen a variaciones en las características clínicas de la diabetes (como el grado de deficiencia de insulina o la edad de aparición). ^{[ cita requerida ]}

Las siguientes características sugieren la posibilidad de un diagnóstico de MODY en pacientes hiperglucémicos y diabéticos: ^[4]

• Hiperglucemia leve a moderada (normalmente de 130 a 250 mg/dl o de 7 a 14 mmol/l) detectada antes de los 25 años de edad. Sin embargo, cualquier persona menor de 50 años puede desarrollar MODY. ^[5]
• Un pariente de primer grado con un grado similar de diabetes.
• Ausencia de anticuerpos positivos u otra autoinmunidad (p. ej., tiroiditis ) en el paciente y la familia. Sin embargo, Urbanova et al. encontraron que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes centroeuropeos con MODY son positivos para autoanticuerpos de células de islotes (GABA e IA2A). Su expresión es transitoria pero muy prevalente. Los autoanticuerpos se encontraron en pacientes con aparición tardía de diabetes y en épocas de control insuficiente de la diabetes. Los autoanticuerpos de células de islotes están ausentes en MODY en al menos algunas poblaciones (japoneses, británicos). ^[6]
• Persistencia de un requerimiento bajo de insulina (p. ej., menos de 0,5 u/kg/día) más allá del período habitual de " luna de miel ".
• Niveles normales de insulina (p. ej. 2,6-24,9)
• Ausencia de obesidad (aunque las personas con sobrepeso u obesidad pueden padecer MODY) u otros problemas asociados con la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico (p. ej., hipertensión , hiperlipidemia , síndrome de ovario poliquístico ). ^[7]
• La resistencia a la insulina ocurre muy raramente. ^[8]
• Enfermedad renal quística en el paciente o familiares cercanos.
• Diabetes neonatal no transitoria o diabetes tipo 1 aparente con aparición antes de los seis meses de edad.
• Adenoma hepático o carcinoma hepatocelular en MODY tipo 3 ^[9]
• Quistes renales, útero rudimentario o bicorne, aplasia vaginal, ausencia de conducto deferente, quistes epidimarios en MODY tipo 5 ^[10]

El diagnóstico de MODY se confirma mediante pruebas genéticas específicas disponibles en laboratorios comerciales.

La MODY se hereda de forma autosómica dominante , por lo que la mayoría de los pacientes tienen otros miembros de la familia con diabetes; la penetrancia difiere entre los tipos (del 40% al 90%).

Una forma monogénica de diabetes recientemente descubierta está marcada por una variante sin sentido en el gen RyR2. ^[18] Todavía no ha recibido un tipo MODY.

Por definición, las formas de MODY son autosómicas dominantes, es decir, requieren solamente un gen anormal para producir la enfermedad; la gravedad de la enfermedad se modera por la presencia de un segundo alelo normal que presumiblemente funciona normalmente. Sin embargo, se han identificado afecciones que involucran a personas portadoras de dos alelos anormales. ^[19] No es sorprendente que los defectos combinados (homocigóticos) de estos genes sean mucho más raros y mucho más graves en sus efectos. ^{[ cita requerida ]}

• MODY2: La deficiencia de glucoquinasa homocigótica causa una deficiencia congénita grave de insulina que da lugar a una diabetes mellitus neonatal persistente . Se han notificado unos 6 casos en todo el mundo. Todos han necesitado tratamiento con insulina desde poco después del nacimiento. La afección no parece mejorar con la edad.
• MODY4: La IPF1 homocigótica da lugar a una falla en la formación del páncreas. La ausencia congénita del páncreas, denominada agenesia pancreática, implica una deficiencia tanto de las funciones endocrinas como exocrinas del páncreas.

Todavía no se han descrito mutaciones homocigóticas en las otras formas. Las mutaciones para las que no se ha descrito una forma homocigótica pueden ser extremadamente raras, pueden dar lugar a problemas clínicos que aún no se reconocen como relacionados con el trastorno monogénico o pueden ser letales para el feto y no dar lugar a un niño viable. ^{[ cita requerida ]}

En algunas formas de MODY, el tratamiento estándar es adecuado, aunque existen excepciones:

• En MODY2, los agentes orales son relativamente ineficaces, sin embargo la mayoría de los pacientes son tratados de forma conservadora a través de dieta y ejercicio.
• En MODY1 y MODY3, las sulfonilureas suelen ser muy eficaces, retrasando la necesidad de tratamiento con insulina.
• Las sulfonilureas son eficaces en las formas de diabetes de inicio neonatal que se originan a partir de canales de K _ATP . El modelo murino de diabetes MODY sugirió que la depuración reducida de las sulfonilureas es la causa de su éxito terapéutico en pacientes humanos con MODY, pero Urbanova et al. descubrieron que los pacientes humanos con MODY responden de manera diferente al modelo murino y que no hubo una disminución constante en la depuración de las sulfonilureas en pacientes con HNF1A-MODY y HNF4A-MODY seleccionados al azar. ^[20]

La hiperglucemia crónica debida a cualquier causa puede acabar provocando daños en los vasos sanguíneos y las complicaciones microvasculares de la diabetes . Los principales objetivos del tratamiento para las personas con MODY (mantener los niveles de azúcar en sangre lo más cerca posible de lo normal ("buen control glucémico "), al tiempo que se minimizan otros factores de riesgo vascular) son los mismos para todas las formas conocidas de diabetes. ^{[ cita requerida ]}

Las herramientas para el manejo son similares para todas las formas de diabetes: análisis de sangre, cambios en la dieta , ejercicio físico , agentes hipoglucemiantes orales e inyecciones de insulina. En muchos casos, estos objetivos se pueden lograr más fácilmente con MODY que con la diabetes de tipo 1 y 2 común. Algunas personas con MODY pueden requerir inyecciones de insulina para lograr el mismo control glucémico que otra persona puede lograr con una alimentación cuidadosa o una medicación oral. ^{[ cita requerida ]}

Cuando se utilizan agentes hipoglucemiantes orales en la MODY, las sulfonilureas siguen siendo la medicación oral de primera opción. En comparación con los pacientes con diabetes tipo 2, los pacientes con MODY suelen ser más sensibles a las sulfonilureas, por lo que se debe utilizar una dosis menor para iniciar el tratamiento para evitar la hipoglucemia. Los pacientes con MODY sufren con menos frecuencia de obesidad y resistencia a la insulina que aquellos con diabetes tipo 2 común (para quienes los sensibilizadores a la insulina como la metformina o las tiazolidinedionas suelen preferirse a las sulfonilureas). ^{[ cita requerida ]}

Según datos de Sajonia, Alemania, MODY fue responsable del 2,4% de la incidencia de diabetes en niños menores de 15 años. ^[21]

El término MODY se remonta a 1964, cuando se consideraba que la diabetes mellitus tenía dos formas principales: de inicio juvenil y de inicio en la madurez, que se correspondían aproximadamente con lo que ahora llamamos tipo 1 y tipo 2. MODY se aplicó originalmente a cualquier niño o adulto joven que tuviera hiperglucemia persistente y asintomática sin progresión a cetosis diabética o cetoacidosis . En retrospectiva, ahora podemos reconocer que esta categoría cubría una colección heterogénea de trastornos que incluía casos de diabetes hereditaria dominante (el tema de este artículo, todavía llamado MODY en la actualidad), así como casos de lo que ahora llamaríamos diabetes tipo 2 que ocurren en la infancia o la adolescencia, y algunos tipos aún más raros de hiperglucemia (por ejemplo, diabetes mitocondrial o insulina mutante). Muchos de estos pacientes fueron tratados con sulfonilureas con diversos grados de éxito. ^{[ cita requerida ]}

El uso actual del término MODY data de un informe de caso publicado en 1974. ^{[22] [23]}

Desde la década de 1990, a medida que mejoró la comprensión de la fisiopatología de la diabetes, el concepto y el uso de MODY se han refinado y acotado. Ahora se utiliza como sinónimo de defectos monogénicos de secreción de insulina hereditarios dominantes que se producen a cualquier edad, y ya no incluye ninguna forma de diabetes tipo 2. ^[24]

• Genes de la diabetes. Información sobre las formas genéticas de la diabetes.