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Diabetes neonatal

La diabetes mellitus neonatal ( DMN ) es una enfermedad que afecta al lactante y a la capacidad de su organismo para producir o utilizar insulina. La DMN es un tipo de diabetes ...

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La diabetes mellitus neonatal ( DMN ) es una enfermedad que afecta al lactante y a la capacidad de su organismo para producir o utilizar insulina. La DMN es un tipo de diabetes que, junto con la diabetes de inicio en la madurez en jóvenes, es monogénica (regulada por un solo gen) y se manifiesta en los primeros 6 meses de vida. Los lactantes no producen suficiente insulina , lo que provoca una mayor acumulación de glucosa. Es una enfermedad rara , que se presenta en solo uno de cada 100 000 a 500 000 nacidos vivos. [ 1 ] La DMN puede confundirse con la diabetes tipo 1 , mucho más común , pero la diabetes tipo 1 suele aparecer después de los primeros 6 meses de vida. Existen dos tipos de DMN: la diabetes mellitus neonatal permanente (DMNP), una afección de por vida, y la diabetes mellitus neonatal transitoria (DMNT), una forma de diabetes que desaparece durante la infancia pero puede reaparecer más adelante en la vida. [ 1 ]

Se han identificado genes específicos que pueden causar NDM. [ 2 ] El inicio de NDM puede deberse a un desarrollo pancreático anormal , disfunción de las células beta o disfunción acelerada de las células beta . [ 3 ] Las personas con diabetes monogénica pueden transmitirla a sus hijos o a las generaciones futuras. Cada gen asociado con NDM tiene un patrón de herencia diferente.

Signos y síntomas

El primer signo de diabetes neonatal suele ser un retraso en el crecimiento fetal , seguido de un peso al nacer inusualmente bajo. [ 4 ] En algún momento durante los primeros seis meses de vida, los bebés con diabetes neonatal tienden a experimentar los síntomas clásicos de la diabetes tipo 1 : sed, micción frecuente y signos de deshidratación . [ 4 ] El momento de aparición de los síntomas varía según el tipo de diabetes neonatal. Aquellos con diabetes neonatal transitoria tienden a tener síntomas en los primeros días o semanas de vida, con los niños afectados mostrando pérdida de peso y signos de deshidratación, junto con altos niveles de azúcar en la sangre y la orina . Algunos niños también tienen altos niveles de cetonas en la sangre y la orina, o signos de acidosis metabólica . [ 5 ] La diabetes neonatal permanente comienza un poco más tarde, generalmente alrededor de las seis semanas de edad. Independientemente del tipo, los bebés prematuros tienden a experimentar síntomas antes, generalmente alrededor de la primera semana de vida. [ 6 ]

La diabetes neonatal se clasifica en tres subtipos: permanente, transitoria y sindrómica; cada uno con causas genéticas y síntomas distintos. [ 5 ]

La diabetes neonatal sindrómica es el término que se utiliza para referirse a la diabetes como uno de los componentes de varios síndromes complejos que afectan a los recién nacidos, incluidos el síndrome IPEX , el síndrome de Wolcott-Rallison y el síndrome de Wolfram . Los síntomas varían ampliamente según el síndrome. [ 5 ]

Complicaciones

Las personas con variaciones en los canales K ATP tienen un mayor riesgo de desarrollar trastorno por déficit de atención con hiperactividad , trastornos del sueño, convulsiones y retraso en el desarrollo , todo ello debido a la presencia de canales K ATP en el cerebro. [ 7 ] Estos síntomas pueden variar desde leves e imperceptibles hasta graves, y en ocasiones pueden mejorar con el tratamiento con sulfonilureas. [ 7 ]

Las personas con sobreexpresión de 6q24 tienden a tener diabetes transitoria, y la hiperglucemia suele desaparecer durante el primer año de vida. [ 7 ] A pesar del retorno a la euglucemia, las personas con sobreexpresión de 6q24 tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes más adelante en la vida, durante la adolescencia o la edad adulta. [ 7 ]

Muchas de las variaciones genéticas que causan diabetes neonatal se heredan de forma autosómica dominante , es decir, recibir una sola copia de la variante asociada a la enfermedad da como resultado la enfermedad. Este es el caso de los genes K ATP KCNJ11 y ABCC8 , y de las amplificaciones 6q24 heredadas del padre, cualquiera de las cuales tiene un 50 % de probabilidad de transmitirse a cada descendiente de un individuo afectado. [ 7 ]

Causa

La diabetes neonatal es una enfermedad genética causada por variaciones genéticas adquiridas espontáneamente o heredadas de los padres. Al menos 30 variantes genéticas distintas pueden provocar diabetes neonatal. [ 8 ] El desarrollo y el tratamiento de la diabetes neonatal varían según la causa genética específica. Las variantes genéticas conocidas causan diabetes neonatal mediante cinco mecanismos principales: impedir el desarrollo del páncreas o las células β, promover la muerte de las células β por autoinmunidad o estrés del retículo endoplasmático , impedir que las células β reconozcan la glucosa o secreten insulina, o la expresión anormal de la región 6q24 en el cromosoma 6. [ 8 ]

Mecanismo

La mayoría de los casos de diabetes neonatal permanente son causados ​​por variaciones en el canal de potasio sensible al ATP , KATP . [ 7 ] Las variantes asociadas a la enfermedad de cualquiera de las subunidades de KATP , KCNJ11 y ABCC8 , pueden dar lugar a un canal que se queda "atascado en posición abierta", lo que impide que la célula β secrete insulina en respuesta a la hiperglucemia. [ 7 ] Los niños que nacen con variantes de KATP asociadas a la enfermedad suelen presentar restricción del crecimiento intrauterino y, como consecuencia, bajo peso al nacer. [ 7 ] De manera similar, la segunda causa más común de diabetes neonatal permanente son las alteraciones en el gen que codifica la insulina . Las mutaciones asociadas a la diabetes neonatal tienden a causar un plegamiento incorrecto de la proteína insulina; la insulina mal plegada se acumula en el retículo endoplasmático (RE), lo que provoca estrés del RE y muerte de la célula β. [ 7 ]

La mayoría de los casos de diabetes neonatal transitoria se deben a la sobreexpresión de un grupo de genes en el cromosoma 6 , una región denominada 6q24. [ 7 ] La ​​sobreexpresión de 6q24 suele deberse a una regulación epigenética anómala del locus. [ 7 ] La ​​copia de 6q24 heredada del padre normalmente presenta una expresión génica mucho mayor que la copia heredada de la madre. Por lo tanto, heredar dos copias de la región génica del padre (ya sea por disomía uniparental o recibiendo dos copias del padre además de la copia de la madre) suele dar lugar a la sobreexpresión del locus. De forma alternativa, heredar una copia materna de 6q24 con metilación del ADN defectuosa puede dar lugar a una sobreexpresión similar del locus. [ 7 ]

Las variantes en otros genes pueden causar diabetes neonatal, aunque estos casos son mucho más raros. [ 7 ] Los cambios genéticos que desactivan los factores de transcripción CNOT1 , GATA4 , GATA6 , PDX1 , PTF1A o RFX6 , todos involucrados en el desarrollo del páncreas, dan como resultado un páncreas reducido o ausente. [ 7 ] [ 9 ] De manera similar, las variaciones en los factores de transcripción GLIS3 , NEUROD1 , NEUROG3 , NKX2-2 o MNX1 pueden dar como resultado células β malformadas o ausentes que no secretan insulina. [ 10 ] Las variantes de EIF2AK3 pueden exacerbar el estrés del RE causando muerte de células β, problemas esqueléticos y disfunción hepática. [ 7 ] Algunas variaciones en el gen inmunitario FOXP3 pueden causar el síndrome IPEX , una enfermedad grave y multifacética que incluye diabetes neonatal entre sus síntomas. [ 7 ]

Dos genes en esta región que pueden estar asociados con la TNDM:

Genes ZAC y HYMAI

ZAC es una proteína con dedos de zinc que controla la apoptosis (muerte celular programada) y la detención del ciclo celular (la división celular y la duplicación del ADN se detienen cuando la célula detecta daño o defectos celulares) en PLAG1.

( gen similar al adenoma pleomórfico 1). PLAG1 es un regulador de la transcripción del receptor tipo 1 para el polipéptido activador de la ciclasa adenilada hipofisaria (un polipéptido que activa la ciclasa adenilada y aumenta el monofosfato de adenosina cíclico o AMPc. El AMPc es un segundo mensajero que se utiliza para que las células vecinas realicen la transducción de señales en las células diana), lo cual es importante para la regulación de la secreción de insulina . [ 11 ] Se desconoce la función del HYMAI (transcrito improntado y asociado a la mola hidatiforme). [ 11 ]

Segundo, el cromosoma 6q24-TNDM es causada por la sobreexpresión de genes improntados en 6q24 ( PLAGL1 [ZAC] y HYMAI ). [ 12 ] Se descubrió que existe una región diferencialmente metilada (DMR) dentro del promotor compartido de estos genes. Generalmente, la expresión de los alelos maternos de PLAGL1 y HYMAI se bloquea o no se expresa debido a la metilación de la DMR , y solo se expresan los alelos paternos de PLAG1 y HYMA1 . Los mecanismos genéticos mencionados anteriormente dan como resultado el doble de la cantidad normal de estos dos genes y causan el cromosoma 6q24 TNDM.

Gen ZFP57

En tercer lugar, los defectos de hipometilación materna (un defecto genético que impide que el alelo reciba un grupo metilo , lo que inhibiría la transcripción) pueden ocurrir por una impronta genómica aislada o como un defecto llamado " loci con impronta de hipometilación " (HIL). HIL se define como la pérdida de un grupo metilo en el nucleótido 5-metilcitosina en una posición fija en un cromosoma . [ 12 ] La variante patogénica ZFP57 homocigota (que tiene dos alelos iguales) o heterocigota (definida como que tiene un alelo de cada uno de dos alelos diferentes) constituye casi la mitad de los TNDM-HIL, pero se desconocen las otras causas de HIL. [ 13 ] [ 12 ]

Además, la mitad de los pacientes con TNDM que contienen el cromosoma 6La TNDM relacionada con q24 experimenta una recurrencia de la diabetes durante la infancia o la adultez temprana. El inicio de la resistencia a la insulina y el aumento de los requerimientos de insulina se asocian con la pubertad y el embarazo, lo que inicia la recaída de la diabetes . [ 11 ] En caso de remisión, los individuos no muestran síntomas ni deterioro de la función de las células beta en ayunas . La respuesta secretora de insulina a la carga de glucosa intravenosa puede ser anormal en aquellos destinados a tener una recaída de la diabetes. [ 11 ] La TNDM causada por defectos genómicos 6q24 siempre se asocia con IGUR. [ 11 ] Otros factores contribuyentes son la hernia umbilical y el agrandamiento de la lengua , que están presentes en el 9 y el 30% de los pacientes con el cromosoma 6q24 relacionado con TNDM. [ 11 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de diabetes neonatal se complica por el hecho de que la hiperglucemia es común en los recién nacidos, especialmente en los prematuros, de los cuales entre el 25 % y el 75 % la presentan. [ 6 ] La hiperglucemia neonatal suele comenzar en los primeros diez días de vida y dura solo dos o tres días. [ 6 ]

Diagnóstico de TNDM y PNDM

Las evaluaciones diagnósticas se basan en los siguientes factores de evaluación: los pacientes con TNDM tienen más probabilidades de tener retraso del crecimiento intrauterino y menos probabilidades de desarrollar cetoacidosis que los pacientes con PNDM. Los pacientes con TNDM son más jóvenes a la edad del diagnóstico de diabetes y tienen menores requerimientos de insulina, hay una superposición entre los dos grupos, por lo tanto, la TNDM no se puede distinguir de la PNDM basándose en las características clínicas. Un inicio temprano de diabetes mellitus no está relacionado con la autoinmunidad en la mayoría de los casos, la recaída de la diabetes es común con TNDM y los seguimientos extensos son importantes. Además, el análisis molecular de defectos de los cromosomas 6 , los genes KCNJ11 y ABCC8 (que codifican Kir6.2 y SUR1 ) proporcionan una forma de identificar PNDM en las etapas infantiles. Aproximadamente el 50% de PNDM están asociados con defectos del canal de potasio que son consecuencias esenciales cuando los pacientes cambian de terapia con insulina a sulfonilureas .

Diagnóstico de TNDM asociado a mutaciones en el cromosoma 6q24

La disomía uniparental del cromosoma 6 puede utilizarse como método diagnóstico, proporcionando evidencia mediante el análisis de marcadores polimórficos . La segregación meiótica del cromosoma se puede distinguir comparando los perfiles alélicos de los marcadores polimórficos en el niño con el genoma de sus padres. Normalmente, se evidencia una disomía uniparental total del cromosoma 6 , pero también puede identificarse una parcial. Por lo tanto, se pueden seleccionar marcadores genéticos cercanos a la región de interés en el cromosoma 6q24. La duplicación cromosómica también puede detectarse mediante esta técnica.

Prueba diagnóstica de NDM

  • Prueba de glucosa plasmática en ayunas : mide la glucosa en sangre de una persona diabética después de haber estado 8 horas sin comer. Esta prueba se utiliza para detectar la diabetes o la prediabetes.
  • Prueba de tolerancia oral a la glucosa : mide la glucosa en sangre de una persona después de haber estado al menos 8 horas sin comer y dos horas después de haber ingerido una bebida con glucosa. Esta prueba se puede utilizar para diagnosticar diabetes o prediabetes.
  • Prueba aleatoria de glucosa en plasma : el médico mide la glucosa en sangre sin importar cuándo haya sido la última comida del paciente. Esta prueba, junto con la evaluación de los síntomas, se utiliza para diagnosticar la diabetes, pero no la prediabetes.

Pruebas genéticas de NDM

  • Prueba de disomía uniparental:

Se necesitan muestras del feto o del niño y de ambos padres para el análisis. El cromosoma de interés debe especificarse en el formulario de solicitud. Para muestras prenatales (solamente): si se proporciona el líquido amniótico (células de cultivo no confluentes) [ 14 ] , el líquido amniótico se añade y se cobra por separado. Además, si se proporciona una muestra de vellosidades coriónicas, se añadirá una prueba genética y se cobrará por separado. Se utilizan marcadores de microsatélites y reacción en cadena de la polimerasa en los cromosomas de interés para analizar el ADN del padre y del niño e identificar la presencia de disomía uniparental [ 14 ] .

Tratamiento

Diabetes mellitus neonatal (DMN)

Los recién nacidos con diabetes son tratados inicialmente mediante infusión intravenosa de insulina, utilizándose comúnmente una dosis de 0,05 unidades/ kilogramo /hora. [ 15 ]

Las opciones de tratamiento dependen de las variaciones genéticas subyacentes de cada persona con diabetes neonatal. Las mutaciones más comunes que causan la diabetes neonatal —las variantes KCNJ11 y ABCC8— pueden tratarse únicamente con sulfonilureas, permitiendo finalmente la suspensión completa de la insulina. [ 15 ]

En muchos casos, la diabetes neonatal puede tratarse con sulfonilureas orales como la gliburida . Los médicos pueden solicitar pruebas genéticas para determinar si la transición de insulina a sulfonilureas es apropiada para un paciente.

Las personas cuya enfermedad es causada por variantes de K ATP a menudo pueden ser tratadas con sulfonilureas en dosis altas, que promueven directamente el cierre del canal K ATP . [ 7 ]

Resultados

El pronóstico para los lactantes o adultos con diabetes neonatal (DN) varía entre los portadores de la enfermedad. Entre los bebés afectados, algunos presentan diabetes neonatal persistente (DNPP), otros experimentan una recaída y otros pueden lograr una remisión permanente. La diabetes puede reaparecer durante la infancia o la edad adulta. Se estima que la diabetes neonatal será DNPP en aproximadamente el 50% de los casos. [ 16 ]

Durante la etapa neonatal, el pronóstico está determinado por la gravedad de la enfermedad (deshidratación y acidosis), así como por la rapidez con que se diagnostica y trata. Las anomalías asociadas (por ejemplo, crecimiento irregular en el útero o lengua agrandada) pueden afectar el pronóstico de una persona. [ 16 ] El pronóstico a largo plazo depende del control metabólico de la persona, que influye en la presencia y las complicaciones de la diabetes. [ 16 ] El pronóstico se puede confirmar mediante análisis genéticos para encontrar la causa genética de la enfermedad. Con un manejo adecuado, el pronóstico para la salud general y el desarrollo cerebral normal suele ser bueno. Se recomienda encarecidamente que las personas que viven con NDM busquen el pronóstico de su médico.

Epidemiología

Aproximadamente 1 de cada 90.000 a 160.000 niños nacidos desarrolla diabetes neonatal, y aproximadamente la mitad desarrolla diabetes neonatal permanente y la otra mitad transitoria. [ 17 ] [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 "Formas monogénicas de diabetes | NIDDK" . Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales . Archivado del original el 12 de marzo de 2017. Consultado el 5 de noviembre de 2017 .
  2. ↑ Formas monogénicas de diabetes: diabetes mellitus neonatal y diabetes de inicio en la madurez en jóvenes. Archivado el 19 de abril de 2015 en Wayback Machine en National Diabetes Information Clearinghouse , un servicio del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud. Publicación del NIH n.° 07–6141. Marzo de 2007. Copyright cite: Esta publicación no está protegida por derechos de autor.
  3. ↑ "Diabetes neonatal - Otros tipos de diabetes mellitus - Diapedia, el libro de texto viviente sobre la diabetes" . www.diapedia.org . Archivado del original el 13 de diciembre de 2017. Consultado el 6 de noviembre de 2017 .
  4. 1 2 Atkinson et al. 2020 , "Diabetes neonatal".
  5. 1 2 3 Garg y Devaskar 2020 , "Diabetes Mellitus en el recién nacido".
  6. 1 2 3 Lemelman, Letourneau y Greeley 2018 , "Hiperglucemia en el período neonatal".
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Lemelman, Letourneau y Greeley 2018 , "Tipos de diabetes".
  8. ^ De Franco 2021 , "Introducción".
  9. ↑ De Franco 2021 , "Diabetes neonatal causada por fallo en el desarrollo pancreático".
  10. ↑ De Franco 2021 , "Diabetes neonatal causada por fallo en el desarrollo de las células β".
  11. 1 2 3 4 5 6 Naylor, Rochelle N; Greeley, Siri Atma W; Bell, Graeme I; Philipson, Louis H (2011-06-05). " Genética y fisiopatología de la diabetes mellitus neonatal" . Journal of Diabetes Investigation . 2 (3): 158– 169. doi : 10.1111/j.2040-1124.2011.00106.x . ISSN 2040-1116 . PMC 4014912. PMID 24843477 .   
  12. 1 2 3 Temple, Isabel Karen; Mackay, Deborah JG; Docherty, Louise Esther (1993). "Diabetes Mellitus, 6q24-Related Transient Neonatal". En Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Mefford, Heather C.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne; Ledbetter, Nikki (eds.). GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301706. Archivado del original el 21-10-2020 . Recuperado el 29-01-2018 . 
  13. ↑ "¿Qué es la homocigosidad? - Definición, características y ejemplo - Vídeo y transcripción de la lección | Study.com" . study.com . Archivado del original el 17/11/2023 . Consultado el 07/11/2017 .
  14. 1 2 "UNIPD - Clínica: Disomía Uniparental" . www.mayomedicallaboratories.com . Archivado del original el 17-11-2023 . Recuperado el 07-11-2017 .
  15. 1 2 Lemelman, Letourneau y Greeley 2018 , "Consideraciones de gestión".
  16. 1 2 3 "Diabetes mellitus neonatal permanente | Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) – un programa de NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Archivado del original el 17 de septiembre de 2023. Consultado el 13 de diciembre de 2017 .
  17. ↑ Lemelman, Letourneau y Greeley 2018 , "Introducción".
  18. ^ Katugampola, Gevers & Dattani 2020 , "Diabetes neonatal".

Obras citadas

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  • De Franco E (diciembre de 2021). "Diabetes neonatal causada por alteración del desarrollo pancreático y de las células β". Diabet Med . 38 (12) e14728. doi : 10.1111/dme.14728 . hdl : 10871/127596 . PMID 34665882. S2CID 239035029 .  
  • Garg M, Devaskar SU (2020). «Trastornos del metabolismo de los carbohidratos en el neonato». En Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC (eds.). Medicina neonatal-perinatal de Fanaroff y Martin (11.ª  ed.). Elsevier. pp. 1584–1610 . ISBN  978-0-323-56711-4.
  • Katugampola H, Gevers EF, Dattani MT (2020). "Endocrinología del desarrollo fetal". En Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koeng RJ, Rosen CJ (eds.). Libro de texto de Williams de endocrinología (14  ed.). Elsevier.
  • Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SA (marzo de 2018). " Diabetes mellitus neonatal: actualización sobre diagnóstico y tratamiento" . Clin Perinatol . 45 (1): 41– 59. doi : 10.1016/j.clp.2017.10.006 . PMC 5928785. PMID 29406006 .  
  • Genes de la diabetes . Información sobre las formas genéticas de la diabetes.