Reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) en química orgánica consiste en la reducción de cetonas y aldehídos a sus alcoholes correspondientes mediante catálisis con alcóxido de aluminio en presencia de un alcohol de sacrificio. ^{[ 1 ]} Las ventajas de la reducción MPV radican en su alta quimioselectividad y en el uso de un catalizador metálico económico y respetuoso con el medio ambiente. Las reducciones MPV se han descrito como "obsoletas" debido al desarrollo del borohidruro de sodio y reactivos relacionados. ^{[ 2 ]}

La reducción de MPV fue descubierta independientemente por Albert Verley y el equipo de Hans Meerwein y Rudolf Schmidt en 1925. Encontraron que una mezcla de etóxido de aluminio y etanol podía reducir los aldehídos a sus alcoholes. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Ponndorf aplicó la reacción a cetonas y mejoró el catalizador a isopropóxido de aluminio en isopropanol . ^{[ 5 ]}

Se cree que la reducción de MPV se produce mediante un ciclo catalítico que involucra un estado de transición de anillo de seis miembros, como se muestra en la Figura 2. Partiendo del alcóxido de aluminio 1 , un oxígeno carbonílico se coordina para obtener el intermedio de aluminio tetracoordinado 2. Entre los intermedios 2 y 3 , el hidruro se transfiere al carbonilo desde el ligando alcoxi mediante un mecanismo pericíclico . En este punto, el nuevo carbonilo se disocia y da lugar a la especie de aluminio tricoordinada 4. Finalmente, un alcohol de la disolución desplaza al carbonilo recién reducido para regenerar el catalizador 1 .

Cada paso del ciclo es reversible. La reacción está impulsada por las propiedades termodinámicas de los intermedios y los productos. Se han propuesto varios mecanismos para esta reacción, incluyendo un mecanismo radicalario y otro que involucra una especie de hidruro de aluminio . La transferencia directa de hidruro, comúnmente aceptada, está respaldada por datos experimentales y teóricos. ^{[ 6 ]}

Una de las grandes ventajas de la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley es su quimioselectividad . Los aldehídos se reducen antes que las cetonas, lo que permite cierto control sobre la reacción. Si es necesario reducir un carbonilo en presencia de otro, se pueden emplear los grupos protectores de carbonilo habituales. Grupos como los alquenos y alquinos, que normalmente presentan problemas para la reducción por otros medios, no muestran reactividad en estas condiciones. ^{[ 7 ]}

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley basada en aluminio puede realizarse sobre cetonas proquirales para obtener alcoholes quirales . Las tres principales formas de lograr la reducción asimétrica son mediante el uso de una fuente de hidruro de alcohol quiral, una reducción intramolecular de MPV o un ligando quiral en el alcóxido de aluminio.

Un método para lograr la reducción asimétrica de MPV es mediante el uso de alcoholes quirales donadores de hidruro. El uso del alcohol quiral (R)-(+)- sec - o - bromofen-etil alcohol dio 82%ee (porcentaje de exceso enantiomérico ) en la reducción de 2-cloroacetofenona. ^{[ 8 ]} Esta enantioselección se debe a los estéricos de los dos grupos fenol en el estado de transición de seis miembros como se muestra en la Figura 3. En la Figura 3, 1 es favorecido sobre 2 debido al gran efecto estérico en 2 de los dos grupos fenilo .

El uso de una reducción intramolecular de MPV puede proporcionar una buena enantiopureza. ^{[ 9 ]} Al unir la cetona a la fuente de hidruro, solo es posible un estado de transición (Figura 4), lo que conduce a la reducción asimétrica. Sin embargo, este método tiene la capacidad de experimentar la oxidación inversa de Oppenauer debido a la proximidad de los dos reactivos. Por lo tanto, la reacción se desarrolla en equilibrio termodinámico, con una proporción de productos relacionada con sus estabilidades relativas. Una vez realizada la reacción, la porción de la molécula que contiene la fuente de hidruro puede eliminarse.

Los ligandos quirales en el alcóxido de aluminio pueden afectar el resultado estereoquímico de la reducción de MPV. Este método permite la reducción de acetofenonas sustituidas con hasta un 83% ee ^{[ 10 ]} (Figura 5). El atractivo de este método radica en el uso de un ligando quiral en lugar de una fuente estequiométrica de quiralidad. La baja selectividad de este método se atribuye a la forma del estado de transición. Se ha demostrado que el estado de transición es un estado de transición planar de seis miembros. Esto difiere del estado de transición que se creía que se ajustaba al modelo de Zimmerman-Traxler . ^{[ 6 ]}

Diversos problemas limitan el uso de la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley en comparación con otros agentes reductores. El control estereoquímico es muy limitado. A menudo se requiere una gran cantidad de alcóxido de aluminio al usar reactivos comerciales, y se conocen varias reacciones secundarias.

Aunque el isopropóxido de aluminio comercial está disponible, su uso suele requerir cargas de catalizador de hasta 100-200  mol%. Esto dificulta la aplicación a gran escala de la reducción de MPV. Los alcóxidos de aluminio sintetizados in situ a partir de reactivos de trimetilaluminio presentan una actividad mucho mayor, requiriendo tan solo un 10% de carga. Se cree que esta diferencia de actividad se debe al elevado grado de agregación del producto comercial. ^{[ 11 ]}

Se sabe que ocurren varias reacciones secundarias. En el caso de las cetonas y, especialmente, de los aldehídos, se han observado condensaciones aldólicas . Los aldehídos sin hidrógenos α pueden experimentar la reacción de Tishchenko . ^{[ 7 ]} Finalmente, en algunos casos, el alcohol generado por la reducción puede deshidratarse dando un carbono alquílico .

La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley se ha utilizado en la síntesis de aminas quirales a partir de cetiminas mediante un alcóxido quiral. La adición de un grupo fosfinoílo al nitrógeno de la cetimina permitió obtener una alta enantioselectividad de hasta el 98% ee. ^{[ 12 ]}

Se ha trabajado en el uso de lantánidos y metales de transición para la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley. Tanto el rutenio como el samario han mostrado altos rendimientos y alta estereoselectividad en la reducción de carbonilos a alcoholes. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Sin embargo, se ha demostrado que el catalizador de rutenio pasa por un intermedio de hidruro de rutenio. La reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley también se ha llevado a cabo con un rendimiento sintéticamente útil mediante isopropóxido de plutonio (III). ^{[ 15 ]}

La reducción estándar de MPV es una reacción homogénea; se han desarrollado varias reacciones heterogéneas. ^{[ 16 ]}

• Oxidación de Oppenauer
• Reducción de carbonilo