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MTBVAC

MTBVAC es una vacuna candidata contra la tuberculosis en humanos que actualmente se encuentra en ensayos clínicos . Se basa en una forma genéticamente modificada del patógeno My...

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MTBVAC es una vacuna candidata contra la tuberculosis en humanos que actualmente se encuentra en ensayos clínicos . Se basa en una forma genéticamente modificada del patógeno Mycobacterium tuberculosis aislado de humanos. [ 1 ] A diferencia de la vacuna BCG , MTBVAC contiene todos los antígenos presentes en las cepas que infectan a los humanos.

Desarrollo y fabricación

La vacuna fue construida en la Universidad de Zaragoza en el laboratorio del grupo de Genética Micobacteriana, en colaboración con la Dra. Brigitte Gicquel del Instituto Pasteur de París. [ 2 ] Actualmente, la Universidad de Zaragoza tiene un socio industrial: la empresa biotecnológica española BIOFABRI, perteneciente al grupo ZENDAL, responsable del desarrollo industrial y clínico de MTBVAC, estudiando su inmunidad y seguridad en dos ensayos de Fase IIa en recién nacidos y adultos en Sudáfrica. [ 3 ] Para el desarrollo clínico de MTBVAC, el proyecto de vacuna contra la tuberculosis cuenta con el asesoramiento y apoyo del TBVI europeo (desde 2008) y, desde 2016, del IAVI para el desarrollo clínico en adultos y adolescentes.

Antecedentes de la investigación

De forma similar a la BCG, concebida a principios del siglo XX como una cepa atenuada de Mycobacterium bovis que causa tuberculosis (TB) en vacas y se transmite a los humanos principalmente por la ingestión de leche no pasteurizada, el descubrimiento de un gen inactivado para la atenuación de MTBVAC comienza con un brote inusual de M. bovis multirresistente que causó la muerte de más de 100 personas VIH positivas en España a principios de la década de 1990. [ 4 ] A partir de ese brote, el profesor Carlos Martín Montañés y su grupo identificaron el gen phoP como un factor clave en la virulencia de M. tuberculosis . [ 5 ]

Construcción y caracterización molecular

El descubrimiento de MTBVAC sigue los principios de vacunación según Luis Pasteur: aislamiento del patógeno humano, atenuación mediante la inactivación racional de genes seleccionados , ensayos de protección en modelos animales y evaluación en humanos. [ 2 ]

La principal ventaja de utilizar vacunas vivas basadas en la atenuación racional de M. tuberculosis (Mtb) radica en su capacidad para conservar el repertorio genético que codifica antígenos inmunodominantes ausentes en la BCG, [ 6 ] mientras que las deleciones cromosómicas en los genes de virulencia garantizan la seguridad y la estabilidad genética. [ 7 ] Se espera que dichas vacunas induzcan de forma segura respuestas inmunitarias más específicas y duraderas en humanos que puedan brindar protección contra todas las formas de la enfermedad. [ 2 ] Este es el razonamiento que se ha seguido en el desarrollo de la vacuna viva atenuada MTBVAC.

La atenuación racional de MTBVAC se logró mediante la inactivación de los genes phoP y fadD26 , [ 2 ] siguiendo las directrices internacionales para avanzar en el desarrollo clínico de vacunas vivas. [ 8 ]

El gen PhoP codifica el factor de transcripción PhoP del sistema de dos componentes PhoP/ PhoR esencial para la virulencia de Mtb. [ 5 ] [ 9 ] Se ha demostrado que PhoP regula entre el 2 y el 4% de los genes de Mtb, la mayoría de los cuales están involucrados en vías de virulencia bien conocidas del bacilo de la tuberculosis. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Como consecuencia de la inactivación de phoP , MTBVAC puede producir pero no puede exportar ESAT-6, lo que resulta en una atenuación de la virulencia, pero aún mantiene los epítopos presentes en esta proteína inmunogénica . [ 13 ] Otros genes de virulencia relevantes regulados por PhoP están involucrados en la biosíntesis de aciltrehalosas derivadas de policétidos (DAT, PAT) y sulfolípidos (SL), que son constituyentes lipídicos de primera línea de la pared celular que se cree que desempeñan un papel en la modulación inmunitaria del huésped, interfiriendo con el reconocimiento de Mtb por el sistema inmunitario . [ 14 ] [ 15 ] Finalmente, phoP es capaz de modular la secreción de proteínas, y la inactivación de PhoP en MTBVAC resulta en una mayor secreción de proteínas inmunogénicas como el complejo Ag85. [ 10 ]

El gen fadD26 es el primer gen de un operón requerido para la biosíntesis y exportación de dimicocerosatos de ftiocerol (PDIM), los principales lípidos de la pared celular asociados a la virulencia de Mtb. [ 16 ] [ 17 ] La evidencia reciente indica que los PDIM están involucrados en la ruptura del fagosoma en conjunto con ESAT-6. [ 18 ] [ 2 ]

Investigación preclínica

Estudios preclínicos rigurosos en diferentes modelos animales relevantes para la tuberculosis (en ratones, cobayas y primates no humanos) realizados entre 2001 y 2011 han demostrado una atenuación adecuada, seguridad y una inmunogenicidad y eficacia protectora mejoradas contra la exposición a M. Tuberculosis en comparación con BCG, cumpliendo así las directrices regulatorias de la OMS y los requisitos del consenso de Ginebra para avanzar las vacunas micobacterianas vivas a la primera evaluación clínica en humanos de fase 1. [ 2 ] [ 3 ] [ 8 ] En 2021 se informó de un ensayo exitoso en macacos rhesus. [ 19 ]

Ensayos clínicos

La seguridad e inmunogenicidad de las nuevas vacunas deben determinarse en un número reducido de voluntarios sanos. Los estudios de fase 1 (que pueden ser los primeros en humanos) para definir la seguridad de diferentes dosis crecientes se realizan generalmente en grupos pequeños de no más de 100 voluntarios por ensayo. A estos les siguen ensayos de fase 2 de tamaño mediano (que pueden ser > 100) para corroborar la seguridad y determinar la dosis terapéutica óptima (perfil de inmunogenicidad detallado en el caso de las nuevas vacunas) que ayuda a seleccionar la dosis final para la evaluación de eficacia de fase 3. [ 3 ]

El desarrollo clínico de MTBVAC comenzó con un estudio de primera administración en humanos en voluntarios adultos sanos en Lausana, Suiza (NCT02013245); [ 20 ] seguido de un estudio adicional de Fase 1 en recién nacidos sanos en Sudáfrica en colaboración con la Iniciativa Sudafricana de Vacunas contra la Tuberculosis (SATVI) (NCT02729571) [ 21 ] para corroborar la seguridad y el mayor potencial inmunogénico de MTBVAC en este grupo de edad en relación con BCG. Se realizaron dos estudios de Fase 2 de definición de dosis en SATVI que abarcaron adultos con y sin exposición previa a M. tuberculosis (NCT02933281) (finalizado en septiembre de 2021) y recién nacidos sanos (NCT03536117) que se finalizó en marzo de 2022. [ 3 ]

Un estudio de fase 3 (NCT02933281) con recién nacidos en África subsahariana comenzó en octubre de 2022. La fecha estimada de finalización del estudio será febrero de 2029. [ 22 ]

Referencias

  1. ↑ Martin C (2020). "Actualización sobre la cartera de vacunas contra la tuberculosis" . Applied Sciences . 10 (7): 2632. doi : 10.3390/app10072632 .
  2. 1 2 3 4 5 6 Arbues A, Aguilo JI, Gonzalo-Asensio J, Marinova D, Uranga S, Puentes E, et al. (octubre de 2013). "Construcción, caracterización y evaluación preclínica de MTBVAC, la primera vacuna atenuada viva basada en M. tuberculosis que entra en ensayos clínicos" . Vaccine . 31 ( 42): 4867– 4873. doi : 10.1016/j.vaccine.2013.07.051 . PMID 23965219. S2CID 6225547 .   
  3. 1 2 3 4 Martín C, Marinova D, Aguiló N, Gonzalo-Asensio J (diciembre de 2021). "MTBVAC, una vacuna viva contra la tuberculosis lista para iniciar ensayos de eficacia 100 años después de la BCG" . Vaccine . 39 ( 50): 7277– 7285. doi : 10.1016/j.vaccine.2021.06.049 . PMID 34238608. S2CID 235777018 .  
  4. ↑ Rivero A, Márquez M, Santos J, Pinedo A, Sánchez MA, Esteve A, et al. (enero de 2001). "Alta tasa de reinfección por tuberculosis durante un brote nosocomial de tuberculosis multirresistente causada por la cepa B de Mycobacterium bovis". Clinical Infectious Diseases . 32 (1): 159– 161. doi : 10.1086/317547 . PMID 11112675 .  
  5. 1 2 Pérez E, Samper S, Bordas Y, Guilhot C, Gicquel B, Martín C (julio de 2001). "Un papel esencial de phoP en la virulencia de Mycobacterium tuberculosis" . Microbiología Molecular . 41 (1): 179– 187. doi : 10.1046/j.1365-2958.2001.02500.x . PMID 11454210 . S2CID 22014385 .  
  6. ↑ Brosch R, Gordon SV, Marmiesse M, Brodin P, Buchrieser C, Eiglmeier K, et al. (marzo de 2002). "Un nuevo escenario evolutivo para el complejo Mycobacterium tuberculosis" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (6): 3684–3689 . Bibcode : 2002PNAS...99.3684B . doi : 10.1073/pnas.052548299 . PMC 122584. PMID 11891304 .   
  7. ↑ Brosch, R.; Gordon, SV; Marmiesse, M.; Brodin, P.; Buchrieser, C.; Eiglmeier, K.; Garnier, T.; Gutierrez, C.; Hewinson, G. (2002-03-12). "Un nuevo escenario evolutivo para el complejo Mycobacterium tuberculosis" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 99 (6): 3684– 3689. Bibcode : 2002PNAS...99.3684B . doi : 10.1073/pnas.052548299 . ISSN 0027-8424 . PMC 122584. PMID 11891304 .   
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