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Articulo de referencia

Mucina 4

La mucina-4 (MUC-4) es una proteína mucínica que en humanos está codificada por el gen MUC4 . [ 3 ] Al igual que otras mucinas, la MUC-4 es una glicoproteína de alto peso molecu...

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La mucina-4 (MUC-4) es una proteína mucínica que en humanos está codificada por el gen MUC4 . [ 3 ] Al igual que otras mucinas, la MUC-4 es una glicoproteína de alto peso molecular . [ 4 ]

Los principales componentes del moco , la secreción viscosa que recubre las superficies epiteliales como las de la tráquea, el colon y el cuello uterino, son proteínas altamente glicosiladas llamadas mucinas. Estas glicoproteínas desempeñan funciones importantes en la protección de las células epiteliales y se han relacionado con la renovación y diferenciación epitelial. Este gen codifica una glicoproteína de membrana integral que se encuentra en la superficie celular, aunque pueden existir isoformas secretadas. Se han encontrado al menos dos docenas de variantes de transcripción de este gen, aunque para muchas de ellas no se ha determinado la transcripción completa o solo se encuentran en tejidos tumorales. [ 5 ]

Se ha descubierto que MUC-4 desempeña diversas funciones en la progresión del cáncer , particularmente debido a sus propiedades de señalización y antiadhesivas que contribuyen al desarrollo tumoral y la metástasis. También se ha observado que participa en otras enfermedades como la endometriosis y la enfermedad inflamatoria intestinal . MUC-4 pertenece a la familia de las mucinas humanas ancladas a la membrana y su peso molecular puede variar de 550 a 930 kDa para la proteína propiamente dicha, y hasta 4650 kDa con glicosilación . [ 6 ]  

Estructura

MUC4 es una O-glicoproteína que puede alcanzar hasta 2 micrómetros fuera de la célula. [ 6 ] La mucina MUC4 consta de una gran subunidad alfa extracelular altamente glicosilada y una subunidad beta anclada en la membrana celular que se extiende hacia el citosol. [ 7 ] Esta subunidad beta se considera un oncogén , cuyo papel en el cáncer se reconoce cada vez más, particularmente debido a su participación en vías de señalización, especialmente con ErbB2 (Her2). [ 7 ] Esta subunidad actúa como ligando para ErbB2 , lo que sugiere que causa la represión de la apoptosis que se encuentra en muchas células cancerosas. [ 8 ]

La gran subunidad alfa glicosilada probablemente confiere propiedades antiadhesivas a la célula, permitiendo el desprendimiento célula-célula y célula-matriz tanto en células normales como cancerosas. [ 6 ] La intensa glicosilación también puede servir como reservorio de factores de crecimiento, que pueden liberarse tras su degradación. [ 9 ]

Las dos subunidades de MUC4 se transcriben a partir de un único gen [ 8 ] compuesto por 25 exones y con una estructura exón/intrón idéntica a la del gen del ratón. [ 10 ] Se han encontrado más de 24 variantes de empalme para MUC4 utilizando ARNm comerciales o ARN totales extraídos de líneas celulares cancerosas. [ 6 ] [ 11 ] Algunas formas predichas son solubles, mientras que otras están unidas a la membrana. Sin embargo, es probable que la mayoría de estas variantes de empalme sean artefactos. [ 12 ] Se observan muchos polimorfismos en la región de repetición en tándem de la subunidad alfa, que tiene un número variable de repeticiones. [ 13 ] [ 14 ]

Función

Normal

En su funcionamiento normal, se sabe que MUC-4 desempeña funciones antiadherentes en el cuerpo, como la lubricación del revestimiento reproductivo. [ 15 ] También se encuentra en el tracto respiratorio , particularmente en la tráquea y los pulmones , y en el tracto digestivo , en el esófago y el colon , así como en los sistemas visual y auditivo. [ 6 ] En estas funciones, MUC-4 sirve para proteger y lubricar el epitelio, lo que facilita el transporte y atrapa partículas extrañas. Un ejemplo de su función en el revestimiento reproductivo se relaciona con la implantación del blastocisto como resultado de la regulación negativa de MUC4. [ 8 ] Se ha encontrado que se sobreexpresa durante la fase lútea de la menstruación . [ 16 ] MUC-4 también puede tener un papel en el desarrollo morfogenético fetal. [ 6 ] MUC-4 no se encuentra en la vesícula biliar , el páncreas ni el hígado, excepto en condiciones anormales como el cáncer. Sin embargo, la MUC-4 se encuentra normalmente en fluidos corporales como la saliva, las lágrimas y la leche. [ 9 ] En su forma soluble, la MUC-4 parece lubricar la mucosa epitelial. [ 8 ]

Enfermedad

Se cree que MUC-4 desempeña un papel en la progresión del cáncer al reprimir la apoptosis y, en consecuencia, aumentar la proliferación de células tumorales. [ 17 ] Se cree que el mecanismo molecular se produce a través de un complejo de MUC-4 con receptores ERBB2 , que altera la señalización posterior y regula negativamente CDKN1B . [ 17 ] La subunidad beta de MUC-4 parece servir como un ligando que causa la fosforilación de ErbB2 , pero no activa las vías MAPK o AKT . [ 18 ] MUC-4 también puede afectar la señalización de HER2 y dar como resultado su estabilización. [ 6 ] [ 19 ] Como mucina, MUC-4 también altera las propiedades adhesivas de la célula. Cuando se sobreexpresa, la desorganización de las mucinas puede reducir la adhesión a otras células, así como a la matriz extracelular , promoviendo la migración y metástasis de las células cancerosas.

Papel en el cáncer

Pancreático

MUC4 se sobreexpresa frecuentemente en adenocarcinomas pancreáticos y se ha demostrado que promueve el crecimiento tumoral y la metástasis, aunque se desconoce el mecanismo por el cual lo hace. [ 4 ] La detección de MUC4 está emergiendo como un método para diagnosticar el cáncer de páncreas, especialmente porque MUC4 no se expresa de forma detectable en el páncreas normal y el aumento de la expresión de MUC-4 sugiere una mayor progresión de la enfermedad. [ 4 ] Recientemente, los científicos han experimentado con la inhibición de MUC4 en el cáncer de páncreas utilizando métodos de administración de fármacos como los microARN. [ 20 ] Estos esfuerzos han tenido éxito en reducir la expresión del receptor de EGF , su señalización posterior y, en consecuencia, el comportamiento maligno de la célula cancerosa, como la migración, la invasión y el desprendimiento celular.

Se ha descubierto que los ácidos biliares estimulan la carcinogénesis en las células del adenocarcinoma ductal pancreático a través de una mayor expresión de MUC4. [ 21 ]

Esofágico

La expresión de MUC4 en el cáncer de esófago suele provocar una mayor proliferación y migración tumoral. Al igual que en el cáncer de próstata, una mayor expresión de MUC4 sugiere un mayor desarrollo del cáncer de esófago. Se cree que los ácidos biliares presentes en la enfermedad por reflujo gastroesofágico contribuyen a esta sobreexpresión de MUC4. Mediante la inhibición de MUC4, los científicos han logrado reducir la proliferación, la migración y el tamaño de las células cancerosas, así como la expresión de la proteína S100A4, lo que convierte a MUC4 en una buena diana terapéutica para el tratamiento del cáncer de esófago. [ 22 ]

Mama

A diferencia de los cánceres de páncreas y esófago, la expresión de MUC4 se encuentra suprimida en el tumor primario en comparación con las células normales. [ 23 ] Sin embargo, se observa una sobreexpresión en las metástasis de los ganglios linfáticos. La reducción inicial de MUC-4 parece promover la transición al tumor primario, pero su posterior aumento en la expresión facilita la metástasis y, en última instancia, incrementa la malignidad. [ 23 ]

Otro

Se ha observado que MUC4 se sobreexpresa en el carcinoma papilar de tiroides y podría servir como un marcador potencial de malignidad y pronóstico. [ 24 ] También se ha descubierto que MUC-4 es un marcador muy sensible y específico en el sarcoma fibromixoide de bajo grado . [ 25 ]

Función en otras enfermedades

MUC-4 también es relevante para varias otras enfermedades. Se ha descubierto que los polimorfismos en el gen MUC4 desempeñan un papel en la progresión de la endometriosis y la infertilidad relacionada, [ 15 ] así como en los trastornos cervicales displásicos. [ 26 ] MUC-4 también tiene funciones importantes en enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y se ha observado que se sobreexpresa en la colitis ulcerosa . [ 27 ]

Referencias

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