Receptor del factor de crecimiento epidérmico

Mutations that lead to EGFR overexpression (known as upregulation or amplification) have been associated with a number of cancers, including adenocarcinoma of the lung (40% of cases), anal cancers,^[19]glioblastoma (50%) and epithelian tumors of the head and neck (80–100%).^[20] These somatic mutations involving EGFR lead to its constant activation, which produces uncontrolled cell division.^[21] In glioblastoma a specific mutation of EGFR, called EGFRvIII, is often observed.^[22] Mutations, amplifications or misregulations of EGFR or family members are implicated in about 30% of all epithelial cancers.^[23]

Aberrant EGFR signaling has been implicated in psoriasis, eczema and atherosclerosis.^[24][25] However, its exact roles in these conditions are ill-defined.

A single child displaying multi-organ epithelial inflammation was found to have a homozygous loss-of-function mutation in the EGFR gene. The pathogenicity of the EGFR mutation was supported by in vitro experiments and functional analysis of a skin biopsy. His severe phenotype reflects many previous research findings into EGFR function. His clinical features included a papulopustular rash, dry skin, chronic diarrhoea, abnormalities of hair growth, breathing difficulties, and electrolyte imbalances.^[26]

Se ha demostrado que el EGFR desempeña un papel fundamental en la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos dependiente de TGF-beta1 . ^{[ 27 ] [ 28 ]} La persistencia aberrante de miofibroblastos dentro de los tejidos puede conducir a una fibrosis tisular progresiva , lo que deteriora la función del tejido o del órgano (por ejemplo, cicatrices hipertróficas o queloides de la piel , cirrosis hepática , fibrosis miocárdica , enfermedad renal crónica ).

La identificación del EGFR como oncogén ha llevado al desarrollo de terapias anticancerígenas dirigidas contra el EGFR (llamadas "inhibidores del EGFR", EGFRi), incluyendo gefitinib , ^{[ 29 ]} erlotinib , ^{[ 30 ]} afatinib , brigatinib e icotinib ^{[ 31 ] [ 32 ]} para el cáncer de pulmón, y cetuximab para el cáncer de colon . Más recientemente, AstraZeneca ha desarrollado Osimertinib , un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación. ^{[ 33 ] [ 32 ]}

Muchos enfoques terapéuticos se dirigen al EGFR. Cetuximab y panitumumab son ejemplos de inhibidores de anticuerpos monoclonales . Sin embargo, el primero es del tipo IgG1 , el segundo del tipo IgG2 ; las consecuencias sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos pueden ser bastante diferentes. ^{[ 34 ]} Otros monoclonales en desarrollo clínico son zalutumumab , nimotuzumab y matuzumab . Los anticuerpos monoclonales bloquean el dominio de unión al ligando extracelular. Con el sitio de unión bloqueado, las moléculas de señalización ya no pueden unirse allí y activar la tirosina quinasa.

Otro método consiste en utilizar moléculas pequeñas para inhibir la tirosina quinasa del EGFR, que se encuentra en el lado citoplasmático del receptor. Sin actividad quinasa, el EGFR no puede activarse, lo cual es un requisito previo para la unión de las proteínas adaptadoras posteriores. Aparentemente, al detener la cascada de señalización en las células que dependen de esta vía para su crecimiento, se reduce la proliferación y la migración tumoral. Gefitinib , erlotinib , brigatinib y lapatinib (inhibidor mixto de EGFR y ERBB2) son ejemplos de inhibidores de quinasas de molécula pequeña .

CimaVax-EGF , una vacuna activa dirigida al EGF como ligando principal del EGF, utiliza un enfoque diferente, generando anticuerpos contra el propio EGF, privando así a los cánceres dependientes del EGFR de un estímulo proliferativo; ^{[ 35 ]} se utiliza como terapia contra el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (la forma más común de cáncer de pulmón) en Cuba, y se encuentra en fase de ensayos adicionales para su posible autorización en Japón, Europa y Estados Unidos. ^{[ 36 ]}

Existen varios métodos cuantitativos disponibles que utilizan la detección de la fosforilación de proteínas para identificar inhibidores de la familia EGFR. ^{[ 37 ]}

Nuevos fármacos como osimertinib , gefitinib , erlotinib y brigatinib actúan directamente sobre el EGFR. Los pacientes se han dividido en EGFR-positivos y EGFR-negativos, según si una prueba de tejido muestra o no una mutación. Los pacientes EGFR-positivos han mostrado una tasa de respuesta del 60%, que supera la tasa de respuesta de la quimioterapia convencional. ^{[ 38 ]}

Sin embargo, muchos pacientes desarrollan resistencia. Dos fuentes principales de resistencia son la mutación T790M y el oncogén MET . ^{[ 38 ]} No obstante, hasta 2010, no existía consenso sobre un enfoque aceptado para combatir la resistencia ni la aprobación de la FDA para una combinación específica. Se informaron los resultados de la fase II del ensayo clínico de brigatinib dirigido a la mutación T790M, y brigatinib recibió la designación de Terapia Innovadora por parte de la FDA en febrero de 2015.

El efecto adverso más común de los inhibidores del EGFR, presente en más del 90 % de los pacientes, es una erupción papulopustulosa que se extiende por la cara y el torso; la presencia de la erupción se correlaciona con el efecto antitumoral del fármaco. ^{[ 39 ]} En el 10 % al 15 % de los pacientes, los efectos pueden ser graves y requerir tratamiento. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

Algunas pruebas tienen como objetivo predecir el beneficio del tratamiento con EGFR, como Veristrat . ^{[ 42 ]}

En 2014 se informó que la investigación de laboratorio que utilizaba células madre modificadas genéticamente para atacar el EGFR en ratones mostraba resultados prometedores. ^{[ 43 ]} El EGFR es un objetivo bien establecido para los anticuerpos monoclonales y los inhibidores específicos de la tirosina quinasa. ^{[ 44 ]}

Andamertinib (GTPL13732), enozertinib (VRN 07) y silevertinib (RVU-120) son ejemplos más recientes de inhibidores de EGFR de molécula pequeña. ^{[ 45 ]}

Se han desarrollado agentes de imagen que identifican cánceres dependientes de EGFR utilizando EGF marcado. ^{[ 46 ]} La viabilidad de la imagen in vivo de la expresión de EGFR se ha demostrado en varios estudios. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

Se ha propuesto que ciertos hallazgos en la tomografía computarizada, como opacidades en vidrio deslustrado, broncograma aéreo, márgenes espiculados, convergencia vascular y retracción pleural, pueden predecir la presencia de mutación del EGFR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 49 ]}