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Macrociclo

La eritromicina , un antibiótico macrólido , es uno de los muchos macrociclos que se encuentran en la naturaleza. [ 1 ] Los macrociclos se describen a menudo como moléculas e io...

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La eritromicina , un antibiótico macrólido , es uno de los muchos macrociclos que se encuentran en la naturaleza. [ 1 ]

Los macrociclos se describen a menudo como moléculas e iones que contienen un anillo de doce o más átomos. [ 2 ] Ejemplos clásicos incluyen los éteres corona , los calixarenos , las porfirinas y las ciclodextrinas . Los macrociclos abarcan un área amplia y consolidada de la química. [ 3 ]

Definición de la IUPAC

Macrociclo : Macromolécula cíclica o porción cíclica macromolecular de una macromolécula. Nota 1: Una macromolécula cíclica no tiene grupos terminales, pero puede considerarse una cadena.

Nota 2: En la literatura, el término macrociclo se utiliza a veces para moléculas de baja masa molecular relativa que no se considerarían macromoléculas. [ 4 ]

Síntesis

La formación de macrociclos por cierre de anillo se denomina macrociclación . [ 5 ] El principal desafío de la macrociclación es que pocas reacciones de formación de enlaces dan lugar a anillos grandes. En cambio, tienden a formarse anillos de tamaño medio o polímeros. Las primeras macrociclaciones se lograron mediante descarboxilaciones cetónicas para la preparación de macrociclos terpenoides . Así, aunque Ružička pudo producir varios macrociclos, los rendimientos fueron bajos. [ 6 ] Este problema cinético puede abordarse utilizando reacciones de alta dilución , en las que se favorecen los procesos intramoleculares en relación con las polimerizaciones. [ 7 ] Las reacciones que se prestan a la alta dilución incluyen la condensación de Dieckmann y reacciones relacionadas inducidas por bases de ésteres con haluros distantes. Se utilizó la metátesis de cierre de anillo de alta dilución (1 mg/1 mL de disolvente) para preparar muscona con un rendimiento del 76 %. [ 8 ]

Síntesis de muscona mediante RCM de alta dilución
Síntesis de muscona mediante RCM de alta dilución

Algunas macrociclizaciones se logran mediante reacciones de plantilla . Las plantillas son iones, moléculas, superficies, etc., que unen y preorganizan los reactivos, guiándolos hacia la formación de un tamaño de anillo particular. [ 9 ] Los éteres corona se generan a menudo en presencia de un catión de metal alcalino , que organiza los componentes condensantes mediante complejación. [ 10 ] Una macrociclización ilustrativa es la síntesis de (−)- muscona a partir de (+)- citronelal .

Uroporfirinógeno III , precursor biosintético de las porfirinas. [ 11 ]

Control estéreo

El control estereoquímico macrocíclico se refiere al resultado dirigido de una reacción intermolecular o intramolecular determinada , que está gobernado por la preferencia conformacional de un macrociclo. El control estereoquímico de los anillos de ciclohexano está bien establecido en química orgánica, debido en gran parte al posicionamiento preferencial axial/ecuatorial de los sustituyentes en el anillo. El control estereoquímico macrocíclico modela la sustitución y las reacciones de anillos medianos y grandes en química orgánica , donde los elementos estereogénicos distantes proporcionan suficiente influencia conformacional para dirigir el resultado de una reacción.

Las primeras suposiciones sobre los macrociclos en química sintética los consideraban demasiado flexibles para proporcionar algún grado de control estereoquímico o regioquímico en una reacción. Las investigaciones de finales de la década de 1970 y de la década de 1980 desafiaron esta suposición, [ 12 ] mientras que otras encontraron datos cristalográficos [ 13 ] y datos de RMN [ 14 ] que sugerían que los anillos macrocíclicos no eran las especies flexibles y conformacionalmente mal definidas que muchos suponían.

La rigidez de un anillo macrocíclico depende significativamente de la sustitución y del tamaño total. [ 15 ] [ 16 ] Es importante destacar que incluso pequeñas preferencias conformacionales, como las que se prevén en macrociclos flexibles, pueden influir profundamente en el estado fundamental de una reacción determinada, proporcionando control estereoquímico, como en la síntesis de miyakolida. [ 17 ]

Las clases de reacciones utilizadas en la síntesis de productos naturales bajo el modelo de estereocontrol macrocíclico para obtener una estereoquímica deseada incluyen: hidrogenaciones como en neopeltolida [ 18 ] y (±)-metinolida, [ 19 ] epoxidaciones como en (±)-periplanona B [ 20 ] y lonomicina A, [ 21 ] hidroboraciones como en 9-dihidroeritronolida B, [ 22 ] alquilaciones de enolato como en (±)-3-desoxirosaranolida, [ 23 ] dihidroxilaciones como en cladiell-11-eno-3,6,7-triol, [ 24 ] y reducciones como en eucannabinolida. [ 25 ]

Preferencias conformacionales

Los macrociclos pueden acceder a varias conformaciones estables, con preferencia por aquellas que minimizan el número de interacciones no enlazadas transanulares dentro del anillo. [ 16 ] Los anillos medianos (8-11 átomos) son los más tensionados, con una energía de tensión de entre 9 y 13 (kcal/mol); por lo tanto, el análisis de los factores importantes al considerar conformaciones macrocíclicas más grandes puede modelarse observando las conformaciones de anillos medianos. [ 26 ] El análisis conformacional de anillos de número impar sugiere que tienden a residir en formas menos simétricas con menores diferencias de energía entre conformaciones estables. [ 27 ]

Ciclooctano

El análisis conformacional de anillos medianos comienza con el examen del ciclooctano . Los métodos espectroscópicos han determinado que el ciclooctano posee tres conformaciones principales: silla-bote , silla-silla y bote-bote . El ciclooctano prefiere residir en una conformación silla-bote, minimizando el número de interacciones eclipsantes del etano (mostradas en azul), así como la tensión torsional. [ 28 ] La conformación silla-silla es la segunda conformación más abundante a temperatura ambiente, con una proporción observada de 96:4 silla-bote:silla-silla. [ 12 ]

Las preferencias posicionales de sustitución en el conformero del estado fundamental del metilciclooctano pueden aproximarse utilizando parámetros similares a los de anillos más pequeños. En general, los sustituyentes muestran preferencia por la posición ecuatorial, excepto en la estructura de menor energía (valor pseudo A de -0,3 kcal/mol en la figura siguiente), donde se favorece la sustitución axial. El "valor pseudo A" se interpreta mejor como la diferencia de energía aproximada entre colocar el sustituyente metilo en las posiciones ecuatorial o axial. La interacción energéticamente más desfavorable implica la sustitución axial en el vértice de la porción de bote del anillo (6,1 kcal/mol).

Estas diferencias energéticas pueden ayudar a racionalizar las conformaciones de menor energía de las estructuras de anillos de 8 átomos que contienen un centro sp². En estas estructuras, la conformación silla-bote es el modelo de estado fundamental, y la sustitución fuerza a la estructura a adoptar una conformación tal que las interacciones no enlazadas se minimizan con respecto a la estructura original. [ 29 ] En la figura del cicloocteno que se muestra a continuación, se puede observar que una cara está más expuesta que la otra, lo que anticipa una discusión sobre los ángulos de ataque privilegiados (véase ataque periférico).

El análisis de rayos X de ciclooctanos funcionalizados proporcionó evidencia de preferencias conformacionales en estos anillos medianos. Es importante destacar que los modelos calculados coincidieron con los datos de rayos X obtenidos, lo que indica que el modelado computacional de estos sistemas podría, en algunos casos, predecir con bastante precisión las conformaciones. El mayor carácter sp² de los anillos de ciclopropano favorece su disposición de manera similar, de modo que se reduzcan las interacciones no enlazantes. [ 30 ]

Ciclodecano

Al igual que el ciclooctano, un anillo de ciclodecano presenta varias conformaciones, dos de ellas de menor energía. La conformación bote-silla-bote es la de menor energía, mientras que la conformación silla-silla-silla presenta interacciones de eclipsamiento significativas.

Estas preferencias conformacionales del estado fundamental son analogías útiles para sistemas de anillos macrocíclicos más funcionalizados, donde los efectos locales aún pueden regirse, en primera aproximación, por conformaciones de energía minimizada, aunque el mayor tamaño del anillo permite una mayor flexibilidad conformacional de toda la estructura. Por ejemplo, en el metilciclodecano, se espera que el anillo adopte la conformación minimizada de bote-silla-bote. La figura siguiente muestra la penalización energética entre colocar el grupo metilo en ciertos sitios dentro de la estructura de bote-silla-bote. A diferencia de los sistemas de anillos pequeños canónicos, el sistema de ciclodecano con el grupo metilo colocado en las "esquinas" de la estructura no muestra preferencia por el posicionamiento axial frente al ecuatorial debido a la presencia de una interacción gauche-butano inevitable en ambas conformaciones. Se desarrollan interacciones significativamente más intensas cuando el grupo metilo se coloca en la posición axial en otros sitios de la conformación de bote-silla-bote. [ 12 ]

Ciclodecano Figura 2.jpeg

Sistemas de anillos más grandes

Principios similares guían las conformaciones de menor energía de sistemas de anillos más grandes. Junto con los principios de estereocontrol acíclico descritos a continuación, las interacciones sutiles entre sustituyentes distantes en anillos grandes, análogas a las observadas en anillos de 8 a 10 miembros, pueden influir en las preferencias conformacionales de una molécula. En conjunto con los efectos de los sustituyentes distantes, las interacciones acíclicas locales también pueden desempeñar un papel importante en la determinación del resultado de las reacciones macrocíclicas. [ 31 ] La flexibilidad conformacional de los anillos más grandes permite potencialmente una combinación de estereocontrol acíclico y macrocíclico para dirigir las reacciones. [ 31 ]

Reactividad y preferencias conformacionales

El resultado estereoquímico de una reacción dada en un macrociclo capaz de adoptar varias conformaciones puede modelarse mediante un escenario de Curtin-Hammett. En el diagrama siguiente, las dos conformaciones del estado fundamental existen en equilibrio, con cierta diferencia en sus energías de estado fundamental. La conformación B tiene menor energía que la conformación A, y aunque posee una barrera de energía similar a su estado de transición en una reacción hipotética, el producto formado es predominantemente el producto B (PB), que surge de la conformación B a través del estado de transición B (TS B). La preferencia inherente de un anillo por existir en una conformación sobre otra proporciona una herramienta para el control estereoselectivo de las reacciones al sesgar el anillo hacia una configuración dada en el estado fundamental. Las diferencias de energía, ΔΔG ‡ y ΔG 0, son consideraciones significativas en este escenario. La preferencia por una conformación sobre otra puede caracterizarse por ΔG 0 , la diferencia de energía libre, que puede estimarse, hasta cierto punto, a partir del análisis conformacional. La diferencia de energía libre entre los dos estados de transición de cada conformación en su camino hacia la formación del producto viene dada por ΔΔG ‡ . El valor de ΔG 0 entre no solo una, sino muchas conformaciones accesibles es el impulso energético subyacente para las reacciones que ocurren desde la conformación de estado fundamental más estable y es el punto clave del modelo de ataque periférico que se describe a continuación. [ 32 ]

El modelo de ataque periférico

Los anillos macrocíclicos que contienen centros sp² muestran una preferencia conformacional para que estos centros eviten interacciones no enlazantes transanulares al orientarse perpendicularmente al plano del anillo. W. Clark Still propuso que las conformaciones del estado fundamental de los anillos macrocíclicos, que contienen la orientación de energía minimizada del centro sp² , muestran una cara de un alqueno hacia afuera del anillo. [ 12 ] [ 20 ] [ 23 ] Por lo tanto, se favorece la adición de reactivos desde fuera de la cara del alqueno y del anillo (ataque periférico), mientras que el ataque desde el otro lado del anillo en la cara diastereosférica interna se desfavorece. Las conformaciones del estado fundamental determinan la cara expuesta del sitio reactivo del macrociclo, por lo que deben considerarse tanto los elementos de control estereoquímico locales como los distantes. El modelo de ataque periférico funciona bien para varias clases de macrociclos, aunque se basa en la suposición de que las geometrías del estado fundamental permanecen inalteradas en el estado de transición correspondiente de la reacción.

Las primeras investigaciones sobre el control estereoquímico macrocíclico estudiaron la alquilación de cetonas cíclicas de 8 miembros con sustitución variable. [ 12 ] En el ejemplo siguiente, la alquilación de 2-metilciclooctanona produjo el producto predominantemente trans. Partiendo de la conformación de menor energía de la 2-metilciclooctanona, se observa un ataque periférico desde cualquiera de las conformaciones de enolato de baja energía (diferencia energética de 0,5 (kcal/mol)), lo que resulta en un producto trans desde cualquiera de las dos conformaciones de estado de transición representadas. [ 33 ]

A diferencia del caso de la ciclooctanona, la alquilación de los anillos de 2-ciclodecanona no muestra una diastereoselectividad significativa. [ 12 ]

Sin embargo, las lactonas cíclicas de 10 miembros muestran una diastereoselectividad significativa. [ 12 ] La proximidad del grupo metilo al enlace éster se correlacionó directamente con la relación diastereomérica de los productos de reacción, obteniéndose la mayor selectividad al colocarlo en la posición 9 (abajo). Por el contrario, cuando el grupo metilo se colocó en la posición 7, se obtuvo una mezcla 1:1 de diastereómeros. La colocación del grupo metilo en la posición 9, en la posición axial, produce la conformación de estado fundamental más estable del anillo de 10 miembros, lo que conduce a una alta diastereoselectividad.

La adición conjugada a la E-enona que se muestra a continuación también sigue el modelo de ataque periférico esperado para producir predominantemente el producto trans. [ 33 ] La alta selectividad en esta adición puede atribuirse a la ubicación de los centros sp 2 de tal manera que se minimizan las interacciones no enlazantes transanulares, al tiempo que se coloca la sustitución de metilo en la posición energéticamente más favorable para los anillos de ciclodecano. Esta conformación del estado fundamental sesga fuertemente la adición conjugada hacia la cara diastereomérica menos impedida.

De forma similar a las reacciones intermoleculares, las reacciones intramoleculares pueden mostrar una estereoselectividad significativa según la conformación del estado fundamental de la molécula. En la reacción intramolecular de Diels-Alder que se muestra a continuación, la conformación de menor energía produce el producto observado. [ 34 ] La estructura que minimiza las interacciones estéricas repulsivas proporciona el producto observado al tener la menor barrera hacia un estado de transición para la reacción. Aunque no se produce un ataque externo por parte de un reactivo, esta reacción puede considerarse similar a aquellas modeladas con ataque periférico; la conformación de menor energía es la más probable de reaccionar para una reacción dada.

Las conformaciones de menor energía de los macrociclos también influyen en las reacciones intramoleculares que implican la formación de enlaces transanulares. En la secuencia de adición de Michael intramolecular que se muestra a continuación, la conformación del estado fundamental minimiza las interacciones transanulares al colocar los centros sp² en los vértices apropiados, a la vez que minimiza las interacciones diaxiales. [ 35 ]

Ejemplos destacados en síntesis

Estos principios se han aplicado en múltiples productos naturales que contienen anillos medianos y grandes. Las síntesis de cladiell-11-eno-3,6,7-triol, [ 24 ] (±)-periplanona B, [ 20 ] eucannabinolida, [ 25 ] y neopeltolida [ 18 ] son ​​significativas por su uso del control estereoquímico macrocíclico en la ruta hacia los objetivos estructurales deseados.

Cladiell-11-eno-3,6,7-triol

La familia de cladielinas, productos naturales marinos, se caracteriza por la presencia de anillos de nueve miembros. La síntesis de (−)-cladiella-6,11-dien-3-ol permitió el acceso a diversos miembros de esta familia. La conversión a cladiell-11-eno-3,6,7-triol aprovecha el control estereoquímico macrocíclico en la dihidroxilación de una olefina trisustituida. A continuación, se muestra el paso sintético controlado por la conformación del estado fundamental del macrociclo, lo que permite una dihidroxilación estereoselectiva sin el uso de un reactivo asimétrico. Este ejemplo de adición controlada por el sustrato ilustra el modelo de ataque periférico, en el que dos centros de la molécula se adicionan simultáneamente de forma concertada.

(±)-Periplanona B

La síntesis de (±)-periplanona B es un ejemplo destacado de estereocontrol macrocíclico. [ 20 ] La periplanona B es una feromona sexual de la cucaracha hembra americana y ha sido objeto de varios intentos sintéticos. Es importante destacar que dos reacciones sobre el precursor macrocíclico de (±)-periplanona B se dirigieron utilizando únicamente preferencias conformacionales del estado fundamental y el modelo de ataque periférico. Reaccionando desde la conformación más estable de bote-silla-bote, se puede lograr la epoxidación asimétrica del doble enlace interno cis sin utilizar un método de epoxidación controlado por reactivos ni una epoxidación dirigida con un alcohol alílico.

Se logró la epoxidación de la cetona, la cual puede modelarse mediante el ataque periférico del iluro de azufre sobre el grupo carbonilo en una reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky para obtener la forma protegida de (±)-periplanona B. La desprotección del alcohol, seguida de la oxidación, produjo el producto natural deseado.

Eucannabinólido

En la síntesis del sesquiterpeno germacranólido citotóxico eucannabinolida, Still demuestra la aplicación del modelo de ataque periférico a la reducción de una cetona para establecer un nuevo estereocentro utilizando NaBH₄ . Es importante destacar que la síntesis de eucannabinolida se basó en el uso de modelos computacionales de mecánica molecular (MM2) para predecir la conformación de menor energía del macrociclo y diseñar reacciones estereoquímicas controladas por el sustrato.

Neopeltolida

La neopeltolida fue aislada originalmente de esponjas cerca de la costa jamaicana y presenta actividad citotóxica nanomolar contra varias líneas de células cancerosas. La síntesis del núcleo macrocíclico de la neopeltolida muestra una hidrogenación controlada por la conformación del estado fundamental del macrociclo.

Ocurrencia y aplicaciones

Una aplicación importante son los numerosos antibióticos macrocíclicos, los macrólidos , como la claritromicina . Muchos metalocofactores se unen a ligandos macrocíclicos, entre los que se incluyen porfirinas , corrinas y clorinas . Estos anillos se originan a partir de procesos biosintéticos de múltiples etapas que también involucran macrociclos.

Los macrociclos suelen unirse a iones y facilitar su transporte a través de membranas y disolventes hidrofóbicos. El macrociclo envuelve al ion con una capa hidrofóbica, lo que facilita las propiedades de transferencia de fase . [ 36 ]

El complejo de potasio (K + ) del macrociclo 18-corona-6 .

Los macrociclos suelen ser bioactivos y podrían ser útiles para la administración de fármacos. [ 37 ] [ 38 ]

Macrociclos en el descubrimiento de fármacos

En los últimos años, las moléculas macrocíclicas han adquirido una relevancia creciente en el descubrimiento de fármacos. Durante mucho tiempo, este motivo se encontraba casi exclusivamente en productos naturales (p. ej., ciclosporina ), pero ahora también se puede encontrar en algunas moléculas completamente sintéticas (p. ej., grazoprevir ). [ 39 ]

Se presta especial atención a los péptidos macrocíclicos, ya que son relativamente fáciles de producir. Además, su riesgo se clasifica como relativamente bajo porque, al igual que las proteínas del propio cuerpo, están compuestos de aminoácidos (que, sin embargo, pueden modificarse). [ 40 ] Normalmente, es difícil que las moléculas que superan cierto tamaño y número de donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno se absorban oralmente. [ 41 ] Sin embargo, ahora es posible hacer que estas moléculas estén biodisponibles oralmente mediante ciertas modificaciones de los aminoácidos y mediante una alta N-alquilación. [ 42 ] [ 43 ] También se puede observar un comportamiento camaleónico de dichas moléculas, ya que las partes de las moléculas que se dirigen hacia afuera y hacia adentro pueden cambiar dependiendo del entorno y, por lo tanto, influir en la solubilidad. [ 44 ] [ 45 ]

Subdivisiones

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Iyoda, Masahiko; Yamakawa, Jun; Rahman, M. Jalilur (2011-11-04). "Macrociclos conjugados: conceptos y aplicaciones". Angewandte Chemie International Edition . 50 (45): 10522– 10553. doi : 10.1002/anie.201006198 . ISSN 1521-3773 . PMID 21960431 .