MHC clase II

Las moléculas MHC de clase II son un tipo de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que normalmente solo se encuentran en células presentadoras de antígenos profesionales , como las células dendríticas , los macrófagos , algunas células endoteliales , las células epiteliales del timo y las células B. Estas células son importantes para iniciar las respuestas inmunitarias .

Los antígenos presentados por las moléculas MHC de clase II son exógenos, es decir, provienen de proteínas extracelulares en lugar de fuentes citosólicas y endógenas como los presentados por las moléculas MHC de clase I.

La incorporación de una molécula MHC de clase II se produce por fagocitosis . Las proteínas extracelulares son endocitadas en un fagosoma , que posteriormente se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma . Dentro del fagolisosoma, las enzimas lisosomales degradan las proteínas en fragmentos peptídicos . Estos fragmentos se incorporan al surco de unión a péptidos de la molécula MHC de clase II. Una vez incorporados, los complejos MHC de clase II-péptido se transportan a la membrana plasmática mediante transporte vesicular , donde presentan los antígenos al entorno extracelular. ^{[ 1 ]}

En los seres humanos, el complejo proteico MHC de clase II está codificado por el complejo genético del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los HLA de clase II están compuestos por las moléculas MHC clásicas HLA-DP , HLA-DQ y HLA-DR , y las no clásicas HLA-DM y HLA-DO .

Las mutaciones en el complejo genético HLA pueden provocar trastornos de inmunodeficiencia como el síndrome de linfocitos desnudos (BLS, por sus siglas en inglés), que es un tipo de deficiencia del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC de clase II).

Al igual que las moléculas MHC de clase I , las moléculas de clase II también son heterodímeros , pero en este caso constan de dos péptidos homogéneos, una cadena α y una cadena β, ambas codificadas en el MHC. ^{[ 2 ]} La subdesignación α1, α2, etc., se refiere a dominios separados dentro del gen HLA ; cada dominio suele estar codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos genes tienen dominios adicionales que codifican secuencias líderes, secuencias transmembrana, etc. Estas moléculas tienen regiones extracelulares, así como una secuencia transmembrana y una cola citoplasmática. Las regiones α1 y β1 de las cadenas se unen para formar un dominio de unión a péptidos distal a la membrana, mientras que las regiones α2 y β2, las partes extracelulares restantes de las cadenas, forman un dominio similar a la inmunoglobulina proximal a la membrana. El surco de unión al antígeno, donde se une el antígeno o péptido, está formado por dos paredes de hélices α y una lámina β. ^{[ 3 ]}

Debido a que el surco de unión al antígeno de las moléculas MHC de clase II está abierto en ambos extremos, mientras que el surco correspondiente en las moléculas de clase I está cerrado en cada extremo, los antígenos presentados por las moléculas MHC de clase II son más largos, generalmente de entre 15 y 24 residuos de aminoácidos .

Estas moléculas se expresan constitutivamente en las células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales e inmunitarias , pero también pueden ser inducidas en otras células por el interferón γ . ^{[ 4 ]} Se expresan en las células epiteliales del timo y en las CPA de la periferia. La expresión de MHC de clase II está estrechamente regulada en las CPA por CIITA , que es el transactivador de MHC de clase II. CIITA se expresa exclusivamente en las CPA profesionales; sin embargo, las CPA no profesionales también pueden regular la actividad de CIITA y la expresión de MHC II. Como se mencionó, el interferón  γ (IFN  γ) desencadena la expresión de CIITA y también es responsable de convertir los monocitos, que son células negativas para MHC de clase II, en CPA funcionales que expresan MHC de clase II en su superficie. ^{[ 5 ]}

La clase II del MHC también se expresa en las células linfoides innatas del grupo 3 .

La presencia de péptidos adecuados unidos de forma estable por parte de las moléculas MHC de clase II es esencial para la función inmunitaria general. ^{[ 6 ]} Debido a que el MHC de clase II está cargado con proteínas extracelulares, se ocupa principalmente de la presentación de patógenos extracelulares (por ejemplo, bacterias que podrían estar infectando una herida o la sangre). Las moléculas de clase II interactúan principalmente con células inmunitarias, como las células T colaboradoras ( CD4 ⁺ ). El péptido presentado regula cómo  responden las células T a una infección. ^{[ 6 ]} La unión estable del péptido es esencial para prevenir el desprendimiento y la degradación de un péptido, lo que podría ocurrir sin una unión segura a la molécula MHC. ^{[ 6 ]} Esto impediría el reconocimiento del antígeno por parte de las células T, el reclutamiento de células T y una respuesta inmunitaria adecuada. ^{[ 6 ]} La respuesta inmunitaria adecuada desencadenada puede incluir inflamación localizada e hinchazón debido al reclutamiento de fagocitos o puede conducir a una respuesta inmunitaria de anticuerpos completa debido a la activación de las células B.

Durante la síntesis de MHC de clase II en el retículo endoplasmático, las cadenas α y β se producen y se complejan con un polipéptido especial conocido como cadena invariante . ^{[ 7 ]} La proteína MHC de clase II naciente en el RE rugoso tiene su hendidura de unión a péptidos bloqueada por la cadena invariante (Ii; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena (como aquellos que se cargarían en el MHC de clase I).

La cadena invariante también facilita la exportación del MHC de clase II desde el RE al aparato de Golgi , seguida de la fusión con un endosoma tardío que contiene proteínas degradadas y endocitadas. La cadena invariante se degrada gradualmente por acción de proteasas llamadas catepsinas , dejando solo un pequeño fragmento conocido como CLIP , que mantiene el bloqueo del sitio de unión del péptido en la molécula de MHC. Una estructura similar al MHC de clase II, HLA-DM , facilita la eliminación de CLIP y permite la unión de péptidos con mayor afinidad. El MHC de clase II estable se presenta entonces en la superficie celular.

Una vez sintetizados y presentados en las células presentadoras de antígenos (APC), los complejos MHC de clase II no pueden expresarse indefinidamente en la superficie celular debido a la internalización de la membrana plasmática por parte de las APC. En algunas células, los antígenos se unen a moléculas MHC de clase II recicladas mientras se encuentran en los endosomas tempranos , mientras que otras, como las células dendríticas, internalizan los antígenos mediante endocitosis mediada por receptores y crean moléculas MHC de clase II más péptidos en el compartimento de procesamiento de antígenos endosomal-lisosomal, independientemente de la síntesis de nuevos complejos MHC de clase II. Esto sugiere que, tras la internalización del antígeno, los complejos MHC de clase II ya existentes en las células dendríticas maduras pueden reciclarse y transformarse en nuevas moléculas MHC de clase II más péptidos. ^{[ 5 ]}

A diferencia del MHC I, el MHC II está diseñado para presentar patógenos extracelulares en lugar de intracelulares. El primer paso consiste en la fagocitosis del patógeno. Este se degrada en un lisosoma, donde se adquiere el componente deseado y se carga en una molécula de MHC II. Esta molécula se desplaza a la superficie celular para presentar el antígeno a una célula T colaboradora  . El MHC II activa las células T colaboradoras  , las cuales liberan citocinas y otras sustancias que inducen la activación de otras células para combatir los patógenos extracelulares.

Un tipo de deficiencia de MHC de clase II, también llamado síndrome de linfocito desnudo , se debe a mutaciones en los genes que codifican los factores de transcripción que regulan la expresión de los genes MHC de clase II. ^{[ 16 ]} Esto resulta en el agotamiento de las células T CD4 y algunos isotipos de inmunoglobulina, aunque haya niveles normales de células T CD8 y células B presentes. Las moléculas MHC de clase II deficientes no pueden presentar antígenos a las células T ni activarlas adecuadamente. Las células T no pueden proliferar ni secretar citocinas , que normalmente participan en la respuesta inmune. Las moléculas MHC de clase II deficientes no solo afectan la activación y proliferación de las células T, sino también el resto de la cascada de respuesta inmune, que incluye a las células B. Por lo tanto, con esta disminución en el número de células T, estas no pueden interactuar ni activar a las células B. Normalmente, cuando las células B se activan, se dividen, proliferan y se diferencian, lo que incluye la diferenciación de estas células en células plasmáticas, que son responsables de producir anticuerpos. ^{[ 17 ]} Sin embargo, cuando hay una deficiencia de moléculas MHC de clase II, las células B no se activan y no pueden diferenciarse en células plasmáticas , lo que provoca una deficiencia de anticuerpos que les impiden funcionar como se espera. El único tratamiento actual es el trasplante de médula ósea; sin embargo, ni siquiera este cura la enfermedad y la mayoría de los pacientes no sobreviven más allá de los diez años. ^{[ 18 ]}

Los genes y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II están relacionados con una multitud de enfermedades diferentes, entre ellas la diabetes tipo 1. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II son los más importantes asociados al riesgo de heredar la diabetes tipo 1, representando aproximadamente el 40-50% de la heredabilidad . Los alelos de estos genes que afectan la unión de péptidos a las moléculas del MHC de clase II parecen tener el mayor impacto en el riesgo de padecer diabetes tipo 1. Se han identificado polimorfismos alélicos específicos que aumentan el riesgo (como DRB1 y DQB1). Otros se han asociado con una resistencia a la enfermedad. ^{[ 19 ]}

• Presentación cruzada
• Síndrome de linfocitos desnudos

• Histocompatibilidad+Antígenos+Clase+II en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Genes MHC+Clase+II en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.