Malacidina

Las malacidinas son una clase de compuestos químicos producidos por bacterias presentes en el suelo que pueden eliminar bacterias Gram positivas . Su actividad parece depender del calcio . El descubrimiento de las malacidinas se publicó en 2018. ^{[ 2 ]}

La familia de las malacidinas se descubrió mediante un nuevo método de análisis del microbioma del suelo que no requiere cultivo celular. ^{[ 3 ]} Esto permitió a los investigadores identificar los componentes genéticos necesarios para producir la sustancia química. Se demostró que la malacidina A elimina Staphylococcus aureus y otras bacterias Gram positivas.

En el momento de la publicación no era seguro si el descubrimiento daría lugar a nuevos antibióticos , ya que se requieren grandes inversiones de tiempo y dinero para determinar si un fármaco es seguro y eficaz. ^{[ 4 ]}

Las malacidinas son lipopéptidos macrocíclicos . El artículo de 2018 describió dos compuestos químicos de la familia de las malacidinas, que se diferencian únicamente por un grupo metileno en sus colas lipídicas . ^{[ 2 ]} Sus núcleos peptídicos incluyen cuatro aminoácidos no proteinogénicos . ^{[ 2 ]} El nombre "malacidina" deriva de la abreviatura de antibiótico lipopeptídico ácido metagenómico y el sufijo -cidina . ^{[ 5 ]}

Las malacidinas parecen adoptar su conformación activa tras unirse al calcio; la molécula unida al calcio se une entonces al lípido II , una molécula precursora de la pared celular bacteriana , lo que provoca la destrucción de la pared celular y la muerte de la bacteria. ^{[ 2 ] [ 6 ]} Por lo tanto, serían un nuevo miembro de la clase de antibióticos dependientes del calcio. ^{[ 2 ] [ 4 ]} El descubrimiento de las malacidinas apoyó la idea de que los antibióticos dependientes del calcio constituyen una clase más amplia de lo que se pensaba anteriormente. ^{[ 2 ]}

Las malacidinas fueron descubiertas por investigadores de la Universidad Rockefeller , liderados por Brad Hover y Sean Brady. El grupo había estado investigando antibióticos relacionados con la daptomicina y su naturaleza dependiente del calcio, pero determinó que sería poco práctico cultivar variaciones en condiciones de laboratorio. ^{[ 5 ]} En cambio, el equipo utilizó un enfoque genético más escalable. Se centraron en la búsqueda de nuevos grupos de genes biosintéticos (BGC), genes que generalmente se expresan juntos y que las bacterias utilizan para producir metabolitos secundarios. Para ello, extrajeron ADN de alrededor de 2000 muestras de suelo para construir bibliotecas metagenómicas que capturaran la diversidad genética del microbioma ambiental. Luego diseñaron cebadores degenerados para amplificar genes que probablemente fueran similares al BGC que produce daptomicina mediante un procedimiento de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), secuenciaron los genes amplificados y luego utilizaron metagenómica para confirmar que estos genes eran, en efecto, el tipo de BGC que buscaban. Uno de los nuevos BGC que encontraron estaba presente en aproximadamente el 19% de las muestras de suelo analizadas, pero no se encontraba fácilmente en las colecciones microbianas cultivadas, así que tomaron ese BGC, lo introdujeron en otras bacterias huésped y luego aislaron y analizaron los metabolitos secundarios. ^{[ 2 ] [ 5 ]} El trabajo se publicó en Nature Microbiology en febrero de 2018. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

Otros investigadores han utilizado el método de cribado del suelo para identificar compuestos útiles mediante genómica, y es probable que continúe desarrollándose como método para explorar con mayor profundidad los metabolitos primarios y secundarios producidos por los microorganismos. ^{[ 4 ] [ 8 ]}

A fecha de febrero de 2018 Las malacidinas no se habían probado en humanos. En el momento de su descubrimiento, se desconocía si este daría lugar a nuevos antibióticos; demostrar que un fármaco potencial es seguro y eficaz requiere años de trabajo y millones de dólares, y los científicos afirmaron entonces que no tenían previsto desarrollar un fármaco basado en dicho trabajo. ^{[ 4 ] [ 8 ]} En el artículo de 2018, se demostró que las malacidinas solo eliminaban bacterias Gram positivas y no Gram negativas . ^{[ 2 ] [ 7 ]} Sin embargo, fueron capaces de eliminar patógenos multirresistentes , incluidas bacterias resistentes a la vancomicina en el laboratorio, e infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) en un modelo animal de heridas. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

Brady, Hover y otros dos autores revelaron en el artículo de 2018 que tenían "intereses financieros contrapuestos, ya que son empleados o consultores de Lodo Therapeutics". ^{[ 2 ]} Lodo se fundó en 2016 a partir del laboratorio de Brady, para descubrir nuevos compuestos químicos en la naturaleza como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . ^{[ 9 ]}

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