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Lípido II

El lípido II es una molécula precursora en la síntesis de la pared celular de las bacterias. Es un peptidoglicano , que es anfipático y recibe su nombre por su cadena de hidroca...

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El lípido II es una molécula precursora en la síntesis de la pared celular de las bacterias. Es un peptidoglicano , que es anfipático y recibe su nombre por su cadena de hidrocarburo bactoprenol , que actúa como un ancla lipídica, incrustándose en la membrana celular bacteriana . El lípido II debe translocarse a través de la membrana celular para entregar e incorporar su "bloque de construcción" disacárido-pentapéptido en la malla de peptidoglicano. El lípido II es el objetivo de varios antibióticos .

En algunas bacterias se producen varios compuestos análogos a través de una vía similar, lo que da lugar a modificaciones de la pared celular. Véase EC 2.4.1.227 para obtener más información. [2]

Síntesis

En la vía biosintética del peptidoglicano

El lípido II es el intermediario final en la síntesis de peptidoglicano . Se forma cuando la transferasa MurG cataliza la adición de N -acetilglucosamina (GlcNAc) al lípido I, lo que da como resultado un monómero de disacárido-pentapéptido completo con un ancla de bactoprenol-pirofosfato. Esto ocurre en el interior de la membrana citoplasmática, donde la cadena de bactoprenol está incrustada en la hoja interna de la bicapa. Luego, el lípido II es transportado a través de la membrana por una flipasa , para exponer el monómero de disacárido-pentapéptido, que es el tallo pentapeptídico que consiste en L -Ala-γ- D -Glu-m-DAP- D -Ala- D -Ala entre GlcNAc y ácido N -acetilmurámico (MurNAc), para la polimerización y reticulación en peptidoglicano. El bactoprenol-pirofosfato restante se recicla luego al interior de la membrana. El lípido II ha sido denominado el "transportador lanzadera" de los "bloques constructores" del peptidoglicano. [3]

La flipasa MurJ esencial que transloca el lípido II a través de la membrana citoplasmática se publicó recién en julio de 2014, después de décadas de búsqueda. [4] El descubrimiento sigue siendo algo controvertido ya que los resultados de los ensayos son contradictorios; se propuso FtsW ( EC 2.4.1.129 ) como alternativa, con evidencia que favorece fuertemente al lado de MurJ desde 2019. [5]

Producción artificial

Se ha descrito un método para la producción artificial del lípido II. Para la síntesis del lípido II a partir del pentapéptido UDP-MurNAc y el undecaprenol, se pueden utilizar las enzimas MraY , MurG y la quinasa del undecaprenol . [6] Los análogos sintéticos del lípido II se utilizan en experimentos que estudian cómo interactúa con las moléculas y se une a ellas. [7] También se han aislado cantidades significativas del importante precursor del peptidoglicano, tras su acumulación en células bacterianas. [8]

Funciones

Los polímeros del lípido II forman una cadena de glicano lineal . Esta reacción es catalizada por las glicosiltransferasas de la familia 51 (GT51). Las transpeptidasas unen las cadenas de forma cruzada y forman una macromolécula de peptidoglicano con forma de red. El glicopéptido resultante es una parte esencial de la envoltura de muchas bacterias. Se estimó que el lípido II existía en una concentración de menos de 2000 moléculas por célula bacteriana. [9]

La biosíntesis del lípido II es funcional y esencial incluso en organismos sin pared celular como Chlamydia y Wolbachia . Se ha planteado la hipótesis de que el mantenimiento de la biosíntesis del lípido II refleja su papel en la división celular procariota . [10]

En el descubrimiento y el mecanismo de ensamblaje de los pili en las bacterias gram positivas, se ha implicado al lípido II como una molécula estructural crucial. Ancla los pili durante o después de la polimerización de los componentes del pili. [11]

Antibióticos

Dado que el lípido II debe ser sacado de la membrana citoplasmática antes de la incorporación de su unidad disacárido-péptido al peptidoglicano, es un objetivo relativamente accesible para los antibióticos. Estos antibióticos combaten las bacterias inhibiendo directamente la síntesis del peptidoglicano o uniéndose al lípido II para formar poros destructivos en la membrana citoplasmática. [12] Algunos ejemplos de antibióticos que se dirigen al lípido II incluyen:

Vinculante

El término D-Ala-D-Ala es utilizado por el antibiótico glucopeptídico vancomicina para inhibir la síntesis de peptidoglicano que consume lípido I y lípido II; en cepas resistentes a la vancomicina, esta no puede unirse, porque se pierde un enlace de hidrógeno crucial. La oritavancina también utiliza el término D-Ala-D-Ala, pero además utiliza el puente cruzado y la D-iso-glutamina en la posición 2 del péptido madre del lípido II, como está presente en varios patógenos Gram-positivos, como estafilococos y enterococos . El aumento de la unión de la oritavancina a través de la amidación del lípido II puede compensar la pérdida de un enlace de hidrógeno crucial en cepas resistentes a la vancomicina, [15]

Los lantibióticos reconocen el lípido II por su pirofosfato . [3]

El lípido II interactúa con las alfa defensinas humanas , una clase de péptidos antimicrobianos , como la defensina alfa 1. Esta última se ha utilizado para describir y predecir la unión de compuestos sintéticos de bajo peso molecular creados como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas. [16]

La proteína 4 que se une a la penicilina intercambia d-aminoácidos en lípido II (y lípido I), actuando como una transpeptidasa in vitro. [17]


Referencias

  1. ^ Senf, L.; Schmidt, U.; Anger, G. (1 de octubre de 1977). [339578-22-2 "[Cálculo del aclaramiento a partir del nivel en sangre después de una única inyección de 125-I-hippuran]"]. Zeitschrift Fur Die Gesamte Innere Medizin Und Ihre Grenzgebiete . págs.  508-513 . {{cite web}}: Verificar |url=valor ( ayuda )
  2. ^ "MetaCyc EC 2.4.1.227". biocyc.org .
  3. ^ ab Anton Chugunov; Darya Pyrkova; Dmitry Nolde; Anton Polyansky; Vladimir Pentkovsky; Roman Efremov (16 de abril de 2013). "El lípido II forma un "terreno de aterrizaje" potencial para los lantibióticos en una membrana bacteriana simulada". Sci. Rep . 3 : 1678. Bibcode :2013NatSR...3E1678C. doi :10.1038/srep01678. PMC 3627190. PMID  23588060 . 
  4. ^ Lok-To Sham; Emily K. Butler; Matthew D. Lebar; et al. (11 de julio de 2014). "MurJ es la flipasa de precursores ligados a lípidos para la biogénesis de peptidoglicano". Science . 345 (6193): 220– 222. Bibcode :2014Sci...345..220S. doi :10.1126/science.1254522. PMC 4163187 . PMID  25013077. 
  5. ^ "TCDB 2.A.66.4.3". tcdb.org .
  6. ^ Huang LY, Huang SH, Chang YC, Cheng WC, Cheng TJ, Wong CH (28 de julio de 2014). "Síntesis enzimática del lípido II y análogos". Angew Chem Int Ed Engl . 53 (31): 8060–5 . doi :10.1002/anie.201402313. PMID  24990652.
  7. ^ t Hart P, Oppedijk S, Breukink E, Martin NI (2016). "Nuevos conocimientos sobre el mecanismo antibacteriano de la nisina revelados por estudios de unión con análogos sintéticos del lípido II". Bioquímica . 55 (1): 232– 7. doi :10.1021/acs.biochem.5b01173. PMID  26653142.
  8. ^ Qiao Y, Srisuknimit V, Rubino F, Schaefer K, Nuiz R, Walker S, Kahne D (2017). "La sobreproducción de lípido II permite el ensayo directo de la inhibición de la transpeptidasa por b-lactamas". Nature Chemical Biology . 13 (7): 793– 798. doi :10.1038/nchembio.2388. PMC 5478438 . PMID  28553948. 
  9. ^ Y. van Heijenoort; M. Gómez; el señor Derrien; J. Ayala; J. van Heijenoort (1992). "Intermediarios de membrana en el metabolismo del peptidoglicano de Escherichia coli: posibles funciones de PBP 1b y PBP 3". J. Bacteriol . 174 (11): 3549– 3557. doi :10.1128/jb.174.11.3549-3557.1992. PMC 206040 . PMID  1592809. 
  10. ^ Henrichfreise B, Schiefer A, Schneider T, et al. (septiembre de 2009). "Conservación funcional de la vía de biosíntesis del lípido II en las bacterias sin pared celular Chlamydia y Wolbachia: ¿por qué es necesario el lípido II?". Mol Microbiol . 73 (5): 913– 23. doi : 10.1111/j.1365-2958.2009.06815.x . PMID  19656295.
  11. ^ Pili en patógenos grampositivos, Nature, vol 4, pág. 513
  12. ^ abc Heijenoort J (diciembre de 2007). "Intermediarios lipídicos en la biosíntesis de peptidoglicano bacteriano". Microbiol Mol Biol Rev . 71 (4): 620– 635. doi :10.1128/MMBR.00016-07. PMC 2168651 . PMID  18063720. 
  13. ^ de Kruijff B, van Dam V, Breukink E (12 de noviembre de 2008). "Lípido II: un componente central en la síntesis de la pared celular bacteriana y un objetivo de los antibióticos". Prostaglandinas Leukot Essent Ácidos Grasos . 79 ( 3– 5): 117– 21. doi :10.1016/j.plefa.2008.09.020. hdl : 1874/33263 . PMID  19008088.
  14. ^ Wright, Gerard (7 de enero de 2015). «Antibióticos: un recién llegado irresistible». Nature . 517 (7535): 442– 444. Bibcode :2015Natur.517..442W. doi : 10.1038/nature14193 . PMID  25561172. S2CID  4464402.
  15. ^ Münch D, Engels I, Müller A, Reder-Christ K, Falkenstein-Paul H, Bierbaum G, Grein F, Bendas G, Sahl HG, Schneider T (17 de noviembre de 2014). "Variaciones estructurales del lípido precursor de la pared celular II: influencia en la unión y la actividad del antibiótico lipoglicopeptídico oritavancina". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (2): 772– 781. doi :10.1128/AAC.02663-14. PMC 4335874. PMID  25403671 . 
  16. ^ Varney KM, Bonvin AM, Pazgier M, et al. (2013). "Convertir la defensa en ataque: miméticos de defensinas como nuevos antibióticos dirigidos al lípido II". PLOS Pathog . 9 (11): e1003732. doi : 10.1371/journal.ppat.1003732 . PMC 3820767 . PMID  24244161. 
  17. ^ Qiao Y, Lebar MD, Schirner K, Schaefer K, Tsukamoto H, Kahne D, Walker S (22 de octubre de 2014). "Detección de precursores de peptidoglicano ligados a lípidos mediante la explotación de una reacción de transpeptidasa inesperada". J Am Chem Soc . 136 (42): 14678– 81. doi :10.1021/ja508147s. PMC 4210121 . PMID  25291014. 
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