Mambalgins

Las mambalginas son péptidos presentes en el veneno de la mamba negra ( Dendroaspis polylepis polylepis ), una serpiente elápida . Las mambalginas pertenecen a la familia de proteínas de toxinas de tres dedos (3FTx) y poseen el característico plegamiento proteico de tres dedos . Investigadores franceses las describieron por primera vez en 2012. Las mambalginas son miembros inusuales de la familia 3FTx, ya que tienen el efecto in vivo de causar analgesia sin toxicidad aparente. Su mecanismo de acción consiste en la potente inhibición de los canales iónicos sensibles al ácido . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las mambalginas conocidas hasta la fecha constan de 57 residuos de aminoácidos y se pliegan en una estructura característica de toxina de tres dedos (3FTx) . Originalmente se describieron dos isoformas, llamadas mambalgina-1 y mambalgina-2, que difieren en un solo residuo de aminoácido. ^{[ 2 ]} Posteriormente se informó de una tercera variante que difiere en un solo residuo en otro sitio, a partir del perfil de veneno de la mamba verde oriental ( Dendroaspis augusticeps ). ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Se ha resuelto la estructura de rayos X de la mambalgina-1, la cual consiste en un plegamiento proteico de tres dedos con los típicos bucles "dedo" que contienen tres láminas beta y que emanan de un núcleo central estabilizado por enlaces disulfuro ; sin embargo, la estructura difiere de la mayoría de las proteínas 3FTx al tener un segundo bucle alargado y un primer y tercer bucle acortados. ^{[ 1 ]} Las mambalginas tienen una similitud de secuencia relativamente baja con otras proteínas 3FTx y están más estrechamente relacionadas con la subclase 3FTx conocida como toxinas no convencionales o "débiles". ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 1 ]}

La inhibición del canal iónico 1a sensible al ácido humano (hASIC1aΔC) por la toxina de serpiente mambalgina1 desarrolla un complejo de tres subunidades hASIC1aΔC con seis ligandos NAG (dos por subunidad). El código PDB de este complejo es 7CFT. Cada subunidad hASIC1aΔC está compuesta por un canal iónico sensible al ácido y mambalgina1. La mambalgina1 es la toxina dentro del hASIC1aΔC y está presente en cada subunidad. El hASIC1aΔC trimérico muestra una estructura canónica similar a un cáliz, donde cada subunidad de hASIC1aΔC alberga un dominio extracelular (ECD) rico en cisteína. Al unirse al ECD del ASIC, la mambalgina impide que el ECD se abra en respuesta a una disminución del pH causada por el veneno, impidiendo así el funcionamiento de los ASIC. ^{[ 6 ]}

La unión de Mambalgin1 a hASIC1aΔC induce un cambio conformacional en el dominio Finger-II de Mamba1. Los residuos clave de hASIC1aΔC en esta interacción son Asp347, Asp351 y Phe352 en la hélice α5 del dominio del pulgar. Estos residuos interactúan con Phe27 y Arg28 en Mambalgin1, probablemente formando puentes salinos y provocando que los residuos de hASIC1aΔC se desplacen hacia afuera del bolsillo ácido. Este cambio es significativo, ya que la región de la punta del dominio Finger-II se desplaza hacia el dominio del pulgar de hASIC1aΔC para facilitar la interacción entre la toxina y el canal. ^{[ 6 ]}

Las mambalginas son potentes inhibidores de los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC), que son proteínas de membrana multiméricas que responden a un pH bajo y cuya activación se cree que está implicada en la percepción del dolor . Se ha demostrado que las mambalginas interactúan específicamente con los subtipos de ASIC presentes en el sistema nervioso central (ASIC1a homomérico y ASIC1a/ASIC2a o ASIC1a/ASIC2b heteromérico), así como con los que se encuentran en las neuronas sensoriales (ASIC1b y ASIC1a/ASIC1b). No tienen efecto sobre otros ASIC ni sobre otros tipos de proteínas de canales iónicos . ^{[ 2 ]} Es probable que estas interacciones estén mediadas en parte por el potencial electrostático positivo de las mambalginas, que facilita la unión a los ASIC con carga negativa. ^{[ 2 ] [ 7 ]} Se cree que las mambalginas atrapan a los ASIC en una conformación cerrada. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 1 ]}

En pruebas realizadas en ratones de laboratorio , las mambalginas tienen un efecto analgésico in vivo sin los efectos tóxicos observados con la mayoría de las proteínas 3FTx y, en particular, sin las manifestaciones clínicas asociadas con la inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina , que son los objetivos de la mayoría de las proteínas 3FTx, incluyendo los parientes más cercanos de las mambalginas. Además, los efectos analgésicos de las mambalginas no producen efectos secundarios como depresión respiratoria y tolerancia a los fármacos, ambos asociados con los analgésicos opioides . ^{[ 2 ]}

Además de las mambalginas, se han identificado al menos otros tres péptidos de tres taxones diferentes que interactúan con los ASIC: PcTx1 , de la tarántula sudamericana Psalmopoeus cambridgei ; APETx2 , de la anémona de mar Anthopleura elegantissima ; y MitTx , un heterodímero de la serpiente Micrurus tener tener . PcTx1 y APETx2, al igual que las mambalginas, son inhibidores de ASIC, aunque con especificidades de subtipo diferentes; MitTx es un activador asociado con la causación de dolor in vivo . Las cuatro proteínas no tienen similitud de secuencia detectable . ^{[ 2 ] [ 4 ]} La función natural de los péptidos analgésicos inhibidores de ASIC no está clara, ya que todos son producidos por animales depredadores pero no tienen efectos tóxicos conocidos en la presa correspondiente . ^{[ 4 ]}

En experimentos de laboratorio con ratones de laboratorio , las mambalginas parecen ejercer efectos analgésicos clínicamente significativos sin los efectos secundarios típicamente asociados con los analgésicos opioides . Aunque esta propiedad ha despertado interés como base para el desarrollo de fármacos , ^{[ 8 ] [ 9 ]} las mambalginas o sus derivados no se utilizan clínicamente. ^{[ 10 ]}

• Medios relacionados con Mambalgins en Wikimedia Commons