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MammaPrint

MammaPrint es una prueba diagnóstica pronóstica y predictiva para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que evalúa el riesgo de metástasis tumoral en otras partes del c...

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MammaPrint es una prueba diagnóstica pronóstica y predictiva para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que evalúa el riesgo de metástasis tumoral en otras partes del cuerpo. [ 1 ] Proporciona un resultado binario, una clasificación de alto o bajo riesgo , y ayuda a los médicos a determinar si una paciente se beneficiará o no de la quimioterapia . Las mujeres con un resultado de bajo riesgo pueden prescindir de la quimioterapia sin disminuir la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad. [ 2 ] MammaPrint forma parte del portafolio de medicina personalizada comercializado por Agendia.

MammaPrint se basa en la firma genética de cáncer de mama de 70 genes de Ámsterdam y utiliza tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o tejido fresco para el análisis de microarrays . [ 3 ] Es una prueba desarrollada en laboratorio (LDT) que pertenece a la clase de ensayos de índice multivariante de diagnóstico in vitro (IVDMIA). MammaPrint fue el primer IVDMIA (2007) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en un proceso de clasificación de novo (evaluación de la designación automática de clase III) y es la única prueba de diagnóstico molecular con un ensayo clínico prospectivo aleatorizado que valida su utilidad clínica. [ 4 ] La prueba utiliza ARN aislado de muestras tumorales y se analiza en portaobjetos de microarrays de vidrio personalizados para determinar la expresión de una firma genética de 70 genes. El perfil de expresión se utiliza luego en un algoritmo propio para clasificar categóricamente al paciente como de alto o bajo riesgo de recurrencia del cáncer de mama.

MammaPrint ha sido validado prospectivamente y clínicamente para su uso en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (I y II), independientemente del estado del receptor de estrógeno (RE) o del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con un tamaño tumoral ≤ 5,0  cm y 0-3 ganglios linfáticos positivos (GL0-1), sin especificaciones especiales para la patología N1mi. [ 5 ] [ 6 ] Esto diferencia a MammaPrint de otros ensayos multigénicos en uso actualmente que solo han mostrado valor predictivo en pacientes RE positivos, HER2 negativos y ganglios linfáticos (GL) negativos. MammaPrint también está indicado para pacientes con tumores RE negativos (15 % de los tumores [ 7 ] ). No existen criterios de exclusión basados ​​en el tipo histopatológico del tumor (es decir, ductal, lobular, mixto, etc.) o la edad. MammaPrint es predictivo para mujeres pre y posmenopáusicas. [ 8 ] [ 9 ]

Desarrollo

El Proyecto Genoma Humano identificó aproximadamente  25 000 genes en  el genoma humano y abrió la posibilidad de la medicina personalizada. El Instituto Holandés del Cáncer (NKI) en Ámsterdam utilizó esta información y la aplicó específicamente al cáncer de mama, creando la firma genética de 70 genes de Ámsterdam (70-GS). MammaPrint es el ensayo comercializado que mide la 70-GS. [ 10 ]

El NKI planteó la hipótesis de que el cáncer de mama es una  enfermedad genética y heterogénea, donde la expresión génica sería diferente en  tumores mamarios agresivos que desarrollan recurrencias después de la cirugía que en aquellos menos agresivos que no recurren ni se diseminan por el cuerpo. Para identificar un predictor novedoso e independiente de la recurrencia del cáncer de mama, se utilizó la tecnología de microarrays de ADN para analizar los 25 000 genes en muestras de tumores no tratados de mujeres cuyo seguimiento las clasificó como libres de enfermedad o con metástasis a distancia en un plazo de cinco años. La clasificación supervisada identificó patrones de expresión significativamente diferentes en 70 genes que fueron altamente predictivos de un intervalo corto hasta la aparición de metástasis a distancia. [ 11 ] [ 12 ]

Implicaciones para la utilidad

El paradigma utilizado para desarrollar el 70-GS lo hace único en el diagnóstico molecular del cáncer de mama, ya que permitió que la propia biología del tumor revelara los genes más predictivos de los resultados conocidos de las pacientes. En lugar de preseleccionar unos pocos genes basándose en la literatura y la información disponible en un momento dado, el aprendizaje supervisado a partir de todo el genoma expresado le confiere una utilidad prospectiva a medida que evoluciona el conocimiento de la biología del cáncer. Además, el desarrollo utilizando tumores no tratados permite a los médicos conocer el riesgo de recurrencia de sus pacientes, sin sesgos ni suposiciones sobre el tratamiento, antes de elaborar un plan terapéutico.

Utilidad clínica

El diagnóstico molecular se utiliza en combinación con los factores clinicopatológicos tradicionales para decidir un plan de tratamiento. MammaPrint proporciona un resultado binario: alto riesgo o bajo riesgo. Es poco probable que las pacientes con un resultado de bajo riesgo desarrollen metástasis a distancia y, por lo tanto, es poco probable que se beneficien de la quimioterapia. Dado que muchos cánceres de mama se consideran de bajo riesgo desde el punto de vista genómico, independientemente de la clinicopatología, se puede evitar que un número significativo de pacientes reciban un tratamiento excesivo con quimioterapia. [ 13 ]

Inclusión de directrices

MammaPrint se incluye como estándar de atención con el más alto nivel de evidencia médica en las siguientes directrices.

  • Guías del Instituto Holandés CBO para el tratamiento del cáncer de mama primario [ 14 ]
  • Guías internacionales de oncología de St. Gallen para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano [ 15 ]
  • Guías del Grupo Alemán de Oncología Ginecológica (AGO) para el manejo del cáncer de mama [ 16 ]
  • Grupo Europeo de Marcadores Tumorales (EGTM) [ 17 ] [ 18 ]

Indicaciones para realizar pedidos

En febrero de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de la prueba MammaPrint en los EE. UU. para pacientes con cáncer de mama sin afectación de ganglios linfáticos, de todas las edades, con receptores de estrógeno negativos o positivos , y con tumores de menos de 5  cm. [ 19 ] MammaPrint puede considerarse parte del tratamiento estándar para el cáncer de mama en etapa temprana y cuenta con una importante cobertura de seguro en los EE. UU., incluyendo Medicare y Medicaid . La Asociación Médica Estadounidense ha otorgado un código de categoría 1 de la Terminología de Procedimientos Actuales (CPT) de la MAAA para MammaPrint. [ 20 ]

Las indicaciones para solicitar MammaPrint incluyen:

EE.UU-

  • Cáncer de mama en estadio 1 o estadio 2
  • Carcinoma invasivo (carcinoma infiltrante)
  • Tamaño del tumor <5,0  cm
  • Ganglios linfáticos negativos
  • Receptor de estrógeno positivo (ER+) o receptor de estrógeno negativo (ER-)
  • Mujeres de todas las edades

Las muestras procedentes de Estados Unidos y Norteamérica se procesan y analizan en un laboratorio certificado por CLIA en Irvine , California.

Internacional-

  • Cáncer de mama en estadio 1 o estadio 2
  • Carcinoma invasivo (carcinoma infiltrante)
  • Tamaño del tumor <5,0  cm
  • Estado de los ganglios linfáticos: negativo o positivo (hasta 3 ganglios)
  • ER+ o ER-

Las muestras procedentes de fuera de Norteamérica se procesan y analizan en Ámsterdam , Países Bajos.

Pakistán-

Mammaprint ahora está disponible exclusivamente en Pakistán a través de Precision Diagnostic Laboratory [ 21 ].

Técnica de muestreo de tejido

Las muestras de tumores pueden enviarse como biopsias con aguja gruesa o muestras quirúrgicas. MammaPrint está autorizado por la FDA para aceptar muestras frescas, congeladas y fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE). [ 22 ] Hay dos tipos de muestras que se pueden enviar:

  • Bloque de tejido fijado con formalina e incluido en parafina o 10 portaobjetos sin teñir con una sección de 5 micras en cada uno. Los criterios de calidad exigen una celularidad tumoral invasiva de ≥30%.

o

  • Actualmente se aceptan muestras frescas para fines de investigación. Las muestras deben tener un tamaño mínimo de 3x3 mm (tamaño de un Tic Tac) y estar conservadas en RNARetain®. La dimensión lateral máxima no debe exceder los 5  mm para permitir una penetración adecuada de RNARetain. Se requiere una celularidad tumoral invasiva de ≥30 %.

Costo y rentabilidad

El coste de la prueba en EE. UU. es de 4200 dólares. En Europa, la prueba cuesta 2675 euros.

Varios estudios muestran que el uso de MammaPrint es rentable para pacientes en Estados Unidos, Europa, Canadá y Japón, ya que proporciona información adicional para ayudar a los médicos a adaptar el tratamiento a cada paciente. [ 23 ] [ 24 ]

MammaPrint proporciona resultados definitivos y no tiene una categoría intermedia, lo que lo hace más rentable que otros análisis de riesgo de cáncer de mama disponibles. [ 25 ]

Ensayos clínicos clave

MammaPrint es el único ensayo de diagnóstico molecular de cáncer de mama disponible comercialmente que ha alcanzado el nivel 1A de evidencia. Otros ensayos clínicos extensos y colaboraciones de investigación han generado numerosos estudios de validación retrospectivos y prospectivos durante la última década, lo que ha permitido la comercialización exitosa de ensayos de micromatrices genómicas, como el perfil MammaPrint de 70 genes aprobado por la FDA. Grandes ensayos clínicos multicéntricos, como MINDACT e ISPY-2, están evaluando MammaPrint.

MINDACT

El ensayo MINDACT proporciona el nivel más alto de evidencia médica , nivel 1A, para el uso de MammaPrint en cáncer de mama en estadio temprano. El ensayo clínico MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid Chemotherapy) [ 26 ] [ 27 ] es un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado de fase III que compara la firma de expresión de 70 genes de MammaPrint con una herramienta pronóstica clínico-patológica común (Adjuvant! Online) para seleccionar pacientes con ganglios negativos o 1-3 positivos para quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.

Una publicación en el New England Journal of Medicine reveló que se inscribieron 6.693 pacientes con cáncer de mama procedentes de 112 instituciones participantes en 9 países europeos.

En el ensayo MINDACT, a las mujeres con cáncer de mama clasificadas como de "Alto Riesgo" según MammaPrint y las guías clínico-patológicas se les recomienda quimioterapia, mientras que a las mujeres con una concordancia de "Bajo Riesgo" se les recomienda únicamente terapia hormonal . Sin embargo, los casos discordantes se asignan aleatoriamente a recibir quimioterapia o terapia hormonal según la evaluación de riesgo clínico-patológica o MammaPrint, y se realiza un seguimiento de las pacientes. Los resultados de MINDACT validan a MammaPrint como una herramienta pronóstica y predictiva importante en el tratamiento del cáncer.

Los principales hallazgos del ensayo MINDACT son:

  • El 46% de las pacientes identificadas como de alto riesgo de recurrencia según los factores clínico-patológicos descritos en la publicación, y que por lo tanto serían candidatas habituales a la quimioterapia adyuvante, fueron reclasificadas como de bajo riesgo por MammaPrint y MINDACT, lo que demuestra que podrían prescindir de la quimioterapia de forma segura.
  • MammaPrint puede cambiar la práctica clínica al proporcionar información pronóstica fundamental para ayudar a evaluar el riesgo de metástasis a distancia de las pacientes y, potencialmente, evitar que más de cien mil mujeres al año con cáncer de mama en etapa temprana en todo el mundo sufran toxicidades y efectos secundarios innecesarios de la quimioterapia, además de generar un ahorro considerable de costes.
  • Como se demostró en el ensayo MINDACT, MammaPrint es ahora la única prueba pronóstica de cáncer de mama aprobada por la FDA con el nivel más alto de evidencia (1A) para su utilidad clínica para ayudar a identificar correctamente a las pacientes de bajo riesgo [ 28 ].

PROMIS

Registro prospectivo de MammaPrint en pacientes con cáncer de mama con una puntuación de recurrencia intermedia ( PROMIS ). Este será un estudio prospectivo observacional, solo de casos, de MammaPrint en pacientes con una puntuación intermedia de Oncotype DX (18-30). Los datos clínicos se ingresarán en línea. Habrá dos formularios de informe de caso (CRF). El primer CRF debe completarse antes de recibir el resultado de MammaPrint. Este CRF registrará las características basales del paciente, la información patológica, la puntuación de Oncotype DX y el plan de tratamiento recomendado sin conocer el resultado de MammaPrint. El segundo CRF se completará dentro de las 4 semanas posteriores a la recepción del resultado de MammaPrint y registrará el tratamiento recomendado basado en MammaPrint. Se espera que participen aproximadamente 20-30 instituciones en los EE. UU. Alrededor de 300 pacientes se inscribirán en 2 años.

Este estudio tiene los siguientes objetivos:

  • Describa la frecuencia de las decisiones de quimioterapia + terapia endocrina versus terapia endocrina sola en pacientes con puntuación intermedia de Oncotype DX.
  • Evaluar el impacto de MammaPrint en las decisiones de tratamiento con quimioterapia + terapia endocrina versus terapia endocrina sola.
  • Evaluar la distribución de MammaPrint de bajo y alto riesgo en pacientes con una puntuación de recurrencia intermedia.
  • Evaluar la concordancia de los resultados de TargetPrint ER, PR y Her2 con Oncotype DX ER, PR y Her2 y con IHC/FISH ER, PR y Her2 evaluados localmente.
  • Comparar el subtipo clínico basado en IHC/FISH ER, PR, Her2 y Ki-67 (si está disponible) con el subtipo molecular BluePrint.

I-SPY I y I-SPY II

(CALGB 150007/150012 y ACRIN 6657)

La firma MammaPrint de Agendia y su tecnología de microarrays son componentes esenciales del análisis de biomarcadores y la predicción molecular en los ensayos clínicos I-SPY I y II sobre cáncer de mama, respaldados por el Instituto Nacional del Cáncer, que se centran en la predicción de la respuesta terapéutica en el contexto neoadyuvante. Se prevé que la utilización de MammaPrint y la plataforma de microarrays de genoma completo de Agendia contribuyan al desarrollo rápido y específico de terapias oncológicas combinadas con biomarcadores.

Objetivos clave de los ensayos clínicos I-SPY sobre cáncer de mama en los que se utiliza el microchip de genoma completo MammaPrint:

  • El estudio I-SPY I evaluó biomarcadores e imágenes para predecir la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante estándar.
  • El estudio I-SPY II evaluará fármacos de fase 2 en combinación con quimioterapia estándar en un contexto neoadyuvante.
  • El estudio I-SPY II utilizará biomarcadores para estratificar a los pacientes en función de la probabilidad prevista de respuesta al tratamiento.

MENTA

Proyecto Multiinstitucional de Terapia Neoadyuvante Mammaprint (MINT) . Las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (CMLA) suelen recibir quimioterapia neoadyuvante para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía definitiva. Esto permite a los oncólogos medir la respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia específico in vivo. Lograr una respuesta patológica completa (RPC) a la quimioterapia neoadyuvante permite predecir mejor la probabilidad de un resultado favorable.

Los análisis genómicos que miden patrones específicos de expresión génica en el tumor primario de una paciente se han convertido en herramientas pronósticas importantes para las pacientes con cáncer de mama. Este estudio está diseñado para evaluar la capacidad de MammaPrint® en combinación con TargetPrint®, BluePrint® y TheraPrint®, así como con factores pronósticos clínicos y patológicos tradicionales, para predecir la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado.

Este estudio tiene los siguientes objetivos:

  • Determinar el poder predictivo de la quimiosensibilidad de la combinación de MammaPrint y BluePrint, medida mediante pCR.
  • Comparar la lectura de genes individuales de ER, PR y HER2 mediante TargetPrint con la evaluación local y centralizada de IHC y/o CISH/FISH de ER, PR y HER2.
  • Identificar posibles correlaciones entre los resultados del panel genético de investigación TheraPrint y la respuesta a la quimioterapia.
  • Identificar y/o validar perfiles de expresión génica predictivos de respuesta/resistencia clínica a la quimioterapia.
  • Comparar las tres categorías de subtipos moleculares de BluePrint con la clasificación de subtipos basada en IHC.

NBRST

Ensayo prospectivo neoadyuvante REGISTRY que vincula MammaPrint, subtipificación y respuesta al tratamiento: Registro Neoadyuvante de Cáncer de Mama - Ensayo Symphony™ (NBRST) (pronunciado “in breast”). Este es un estudio prospectivo observacional, solo de casos, que vincula MammaPrint, BluePrint, TargetPrint, TheraPrint y posibles perfiles adicionales de interés con la respuesta al tratamiento, la supervivencia libre de recurrencia (RFS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS). Solo pueden participar pacientes que reciben terapia neoadyuvante. Para este proyecto, se invitará a aproximadamente 20-30 instituciones en los EE. UU. a contribuir con datos clínicos de pacientes inscritos después de que se haya realizado con éxito una prueba MammaPrint, TargetPrint, BluePrint y TheraPrint y el paciente haya comenzado la terapia neoadyuvante. El tratamiento es a discreción del médico , adhiriéndose a los regímenes aprobados por la NCCN o una alternativa reconocida.

Los datos clínicos se ingresarán en línea en cuatro momentos diferentes, lo que equivale a cuatro Formularios de Informe de Caso (FIC). La recopilación de datos será continua. El primer FIC deberá completarse dentro de las seis semanas posteriores a la obtención de los resultados de MammaPrint, BluePrint, TargetPrint y TheraPrint. El segundo FIC deberá completarse cuatro semanas después de la cirugía definitiva. El FIC 3 y el FIC 4 se completarán entre dos y tres años y cinco años después de la cirugía, respectivamente. Se prevé que se incluyan alrededor de 500 pacientes en cuatro años.

Este estudio de registro tiene los siguientes objetivos:

  • Medir la quimiosensibilidad (definida por pCR) o la sensibilidad endocrina (definida por la disminución del diámetro tumoral más largo o RCB1) en los subgrupos moleculares determinados mediante la combinación de los resultados de MammaPrint y BluePrint.
  • Correlacionar la quimiosensibilidad (definida como pCR) con los resultados del ensayo genético de terapia TheraPrint.
  • Compare los resultados locales de IHC y FISH (si están disponibles) con los resultados de TargetPrint.
  • Compare los tres subgrupos moleculares de BluePrint con la clasificación de subtipos basada en IHC.
  • Documentar el impacto de los resultados de MammaPrint, TargetPrint y BluePrint en la decisión del tratamiento.
  • Evaluar la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y la supervivencia libre de recurrencia (RFS) a los 2-3 y 5 años para los diferentes subgrupos moleculares.
  • Medir la correlación entre la quimiosensibilidad o la sensibilidad endocrina y los nuevos perfiles de expresión.

Véase también

  • Agenda
  • ConoceTuCáncerDeMama.com

Referencias

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