Oncogenómica

La oncogenómica es un subcampo de la genómica que caracteriza los genes asociados al cáncer . Se centra en las alteraciones genómicas, epigenómicas y transcripcionales en el cáncer.

El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas que conducen a la proliferación celular descontrolada y la formación de neoplasias . El objetivo de la oncogenómica es identificar nuevos oncogenes o genes supresores de tumores que puedan aportar nuevos conocimientos sobre el diagnóstico del cáncer, predecir su evolución clínica y descubrir nuevas dianas para las terapias oncológicas. El éxito de terapias oncológicas dirigidas como Gleevec , Herceptin y Avastin generó esperanzas de que la oncogenómica permitiera descubrir nuevas dianas para el tratamiento del cáncer. ^{[ 1 ]}

Además de comprender los mecanismos genéticos subyacentes que inician o impulsan la progresión del cáncer, la oncogenómica se centra en el tratamiento personalizado del cáncer. El cáncer se desarrolla debido a mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas que se acumulan aleatoriamente. Identificar y atacar las mutaciones en un paciente individual puede aumentar la eficacia del tratamiento.

La finalización del Proyecto Genoma Humano impulsó el campo de la oncogenómica y mejoró la capacidad de los investigadores para identificar oncogenes. Se han aplicado tecnologías de secuenciación y técnicas de perfilado de metilación global al estudio de la oncogenómica.

Historia

La era de la genómica comenzó en la década de 1990 con la generación de secuencias de ADN de numerosos organismos. En el siglo XXI, la finalización del Proyecto Genoma Humano permitió el estudio de la genómica funcional y el análisis de los genomas tumorales. El cáncer es uno de los principales focos de investigación.

La era de la epigenómica comenzó en gran medida más recientemente, alrededor del año 2000. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Una fuente importante de cambio epigenético es la metilación alterada de las islas CpG en la región promotora de los genes (véase metilación del ADN en el cáncer ). Varios métodos desarrollados recientemente pueden evaluar el estado de metilación del ADN en cánceres en comparación con tejidos normales. ^{[ 4 ]} Algunos métodos evalúan la metilación de CpG ubicados en diferentes clases de loci, incluyendo islas CpG, orillas y estantes, así como promotores, cuerpos de genes y regiones intergénicas. ^{[ 5 ]} El cáncer también es un foco importante de los estudios epigenéticos.

El acceso a la secuenciación completa del genoma del cáncer es importante para la investigación del cáncer (o del genoma del cáncer) porque:

Las mutaciones son la causa inmediata del cáncer y definen el fenotipo del tumor .
El acceso a muestras de tejido canceroso y normal del mismo paciente, junto con el hecho de que la mayoría de las mutaciones cancerosas representan eventos somáticos , permiten la identificación de mutaciones específicas del cáncer.
Las mutaciones cancerosas son acumulativas y a veces están relacionadas con la etapa de la enfermedad. La metástasis y la resistencia a los fármacos son distinguibles. ^{[ 6 ]}

El acceso al perfil de metilación es importante para la investigación del cáncer porque:

Los Epi-drivers, junto con los Mut-drivers, pueden actuar como causas inmediatas de cáncer. ^{[ 7 ]}
Las epimutaciones del cáncer son acumulativas y a veces están relacionadas con la etapa de la enfermedad. ^{[ 8 ]}

Secuenciación del genoma completo

El primer genoma de cáncer se secuenció en 2008. ^{[ 6 ]} Este estudio secuenció un genoma típico de leucemia mieloide aguda (LMA) y su genoma contraparte normal obtenido del mismo paciente. La comparación reveló diez genes mutados. Dos ya se consideraban contribuyentes a la progresión tumoral: una duplicación en tándem interna del gen de la tirosina quinasa del receptor FLT3 , que activa la señalización de la quinasa y se asocia con un mal pronóstico, y una inserción de cuatro bases en el exón 12 del gen NPM1 (NPMc). Estas mutaciones se encuentran en el 25-30% de los tumores de LMA y se cree que contribuyen a la progresión de la enfermedad en lugar de causarla directamente.

Las ocho mutaciones restantes fueron nuevas y todas consistieron en cambios de una sola base: cuatro se encontraron en familias fuertemente asociadas con la patogénesis del cáncer ( PTPRT , CDH24, PCLKC y SLC15A1 ). Las otras cuatro no tenían ninguna asociación previa con la patogénesis del cáncer. Sin embargo, sí presentaban funciones potenciales en vías metabólicas que sugerían mecanismos por los cuales podrían promover el cáncer (KNDC1, GPR124 , EB12, GRINC1B).

Estos genes participan en vías conocidas por contribuir a la patogénesis del cáncer, pero antes de este estudio, la mayoría no habrían sido candidatos para la terapia génica dirigida. Este análisis validó el enfoque de secuenciación del genoma completo del cáncer para identificar mutaciones somáticas y la importancia de la secuenciación paralela de los genomas de células normales y tumorales. ^{[ 9 ]}

En 2011, se secuenció el genoma de un paciente excepcional con cáncer de vejiga cuyo tumor había sido eliminado por el fármaco everolimus , revelando mutaciones en dos genes, TSC1 y NF2 . Estas mutaciones desregularon mTOR , la proteína inhibida por everolimus, permitiendo su reproducción ilimitada. Como resultado, en 2015 se creó la Iniciativa de Respondedores Excepcionales en el Instituto Nacional del Cáncer. Esta iniciativa permite que pacientes excepcionales (que han respondido positivamente durante al menos seis meses a un fármaco oncológico que normalmente no funciona) se sometan a la secuenciación de sus genomas para identificar las mutaciones relevantes. Una vez identificadas, otros pacientes podrían someterse a pruebas de detección de dichas mutaciones y recibir el fármaco. En 2016, con este fin, se inició un ensayo clínico nacional de fármacos oncológicos, en el que participaron hasta dos mil cuatrocientos centros. Los pacientes con las mutaciones adecuadas son seleccionados entre más de cuarenta fármacos. ^{[ 10 ]}

En 2014, el Centro de Oncología Molecular implementó la prueba MSK-IMPACT, una herramienta de detección que busca mutaciones en 341 genes asociados al cáncer. Para 2015, se habían realizado pruebas a más de cinco mil pacientes. Los pacientes con mutaciones adecuadas pueden participar en ensayos clínicos que ofrecen terapia dirigida. ^{[ 10 ]}

Tecnologías

Las tecnologías genómicas incluyen:

secuenciación del genoma

Secuenciación de ADN : Los secuenciadores basados en pirosecuenciación ofrecen un método de costo relativamente bajo para generar datos de secuencia.^{[ 1 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}
Hibridación genómica comparativa en microarrays : Esta técnica mide las diferencias en el número de copias de ADN entre genomas normales y cancerosos. Utiliza la intensidad de fluorescencia de muestras marcadas con fluorescencia, que se hibridan con sondas conocidas en un microarray.^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}
Análisis de microarrays de oligonucleótidos representativos : Detecta variaciones en el número de copias utilizando fragmentos genómicos amplificados y digeridos con enzimas de restricción que se hibridan con oligonucleótidos humanos, logrando una resolución entre 30 y 35 kbit/s. ^{[ 15 ]}
Cariotipado digital : Detecta variaciones en el número de copias mediante etiquetas genómicas obtenidas por digestión con enzimas de restricción . Estas etiquetas se unen para formar ditags, se concatenan, se clonan, se secuencian y se mapean al genoma de referencia para evaluar la densidad de etiquetas. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}
Secuenciación de extremos de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) ( perfilado de secuencias de extremos ) : Identifica puntos de ruptura cromosómica mediante la generación de una biblioteca BAC a partir de un genoma canceroso y la secuenciación de sus extremos. Los clones BAC que contienen aberraciones cromosómicas tienen secuencias de extremos que no se mapean a una región similar del genoma de referencia, lo que permite identificar un punto de ruptura cromosómica.^{[ 18 ]}

Transcriptomas

Microarrays : Evalúan la abundancia de transcritos . Son útiles para la clasificación, el pronóstico, plantean la posibilidad de enfoques de tratamiento diferenciales y ayudan a identificar mutaciones en las regiones codificantes de las proteínas. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} La abundancia relativa de transcritos alternativos se ha convertido en una característica importante de la investigación del cáncer. Ciertas formas de transcritos alternativos se correlacionan con tipos específicos de cáncer. ^{[ 21 ]}
Secuenciación de ARN

Bioinformática y análisis funcional de oncogenes

Las tecnologías bioinformáticas permiten el análisis estadístico de datos genómicos. Aún no se han establecido las características funcionales de los oncogenes. Entre sus posibles funciones se incluyen su capacidad transformadora relacionada con la formación de tumores y sus roles específicos en cada etapa del desarrollo del cáncer.

Tras la detección de mutaciones somáticas cancerosas en una cohorte de muestras de cáncer, se pueden realizar análisis computacionales bioinformáticos para identificar mutaciones funcionales y promotoras probables. Existen tres enfoques principales que se utilizan habitualmente para esta identificación: el mapeo de mutaciones, la evaluación del efecto de la mutación en la función de una proteína o un elemento regulador , y la detección de indicios de selección positiva en una cohorte de tumores. Si bien estos enfoques no son necesariamente secuenciales, existen importantes relaciones de precedencia entre los elementos de los diferentes enfoques. En cada paso se utilizan distintas herramientas. ^{[ 22 ]}

Operómica

La operomics tiene como objetivo integrar la genómica, la transcriptómica y la proteómica para comprender los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo del cáncer. ^{[ 23 ]}

Oncogenómica comparativa

La oncogenómica comparativa utiliza comparaciones entre especies para identificar oncogenes. Esta investigación implica el estudio de genomas, transcriptomas y proteomas de cáncer en organismos modelo como ratones, la identificación de posibles oncogenes y su posterior comparación con muestras de cáncer humano para determinar si los homólogos de estos oncogenes son importantes en la aparición de cánceres humanos. ^{[ 24 ]} Las alteraciones genéticas en modelos de ratón son similares a las encontradas en cánceres humanos. Estos modelos se generan mediante métodos que incluyen mutagénesis por inserción retroviral o trasplante de células cancerosas.

Origen de las mutaciones impulsoras del cáncer, mutagénesis del cáncer

Las mutaciones proporcionan la materia prima para la selección natural en la evolución y pueden ser causadas por errores en la replicación del ADN, la acción de mutágenos exógenos o daños endógenos en el ADN. La maquinaria de replicación y mantenimiento del genoma puede dañarse por mutaciones o alterarse por condiciones fisiológicas y niveles diferenciales de expresión en el cáncer (véanse las referencias en ^{[ 25 ]} ).

Como señalan Gao et al., ^{[ 26 ]} la estabilidad e integridad del genoma humano se mantienen mediante el sistema de respuesta al daño del ADN (DDR). El daño del ADN no reparado es una causa importante de mutaciones que impulsan la carcinogénesis. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis translesional propensa a errores . El exceso de daño del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]} Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer . Los genes DDR a menudo se reprimen en el cáncer humano mediante mecanismos epigenéticos. Dicha represión puede implicar la metilación del ADN de las regiones promotoras o la represión de los genes DDR por un microARN. La represión epigenética de los genes DDR ocurre con mayor frecuencia que la mutación genética en muchos tipos de cáncer (véase Epigenética del cáncer ). Por lo tanto, la represión epigenética suele desempeñar un papel más importante que la mutación en la reducción de la expresión de los genes DDR. Esta menor expresión de los genes DDR es probablemente un factor clave en la carcinogénesis.

El contexto de la secuencia de nucleótidos influye en la probabilidad de mutación ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]} y el análisis de los motivos mutacionales (mutables) del ADN puede ser esencial para comprender los mecanismos de mutagénesis en el cáncer. Dichos motivos representan las huellas dactilares de las interacciones entre el ADN y los mutágenos, entre el ADN y las enzimas de reparación/replicación/modificación. Ejemplos de motivos son el motivo AID WRCY/RGYW (W = A o T, R = purina e Y = pirimidina) con mutaciones de C a T/G/A, ^{[ 33 ]} y las mutaciones relacionadas con AID atribuidas a la ADN polimerasa η propensa a errores (A a G/C/G) en los motivos WA/TW. ^{[ 34 ]}

Otra forma (agnóstica) de analizar los espectros mutacionales observados y el contexto de la secuencia de ADN de las mutaciones en tumores implica agrupar todas las mutaciones de diferentes tipos y contextos de muestras de cáncer en una distribución discreta. Si se dispone de múltiples muestras de cáncer, sus mutaciones dependientes del contexto pueden representarse en forma de una matriz no negativa. Esta matriz puede descomponerse aún más en componentes (firmas mutacionales) que idealmente deberían describir factores mutagénicos individuales. ^{[ 35 ]} Se han propuesto varios métodos computacionales para resolver este problema de descomposición. La primera implementación del método de Factorización de Matrices No Negativas (NMF) está disponible en el Marco de Firmas Mutativas del Instituto Sanger en forma de un paquete de MATLAB. ^{[ 36 ]} Por otro lado, si solo se dispone de mutaciones de una sola muestra de tumor, el paquete DeconstructSigs de R ^{[ 37 ]} y el servidor MutaGene ^{[ 38 ]} pueden proporcionar la identificación de las contribuciones de diferentes firmas mutacionales para una sola muestra de tumor. Además, el servidor MutaGene proporciona modelos y firmas de antecedentes mutacionales específicos para mutágenos o cáncer que se pueden aplicar para calcular la mutabilidad esperada de los sitios de ADN y proteínas, con el fin de desacoplar las contribuciones relativas de la mutagénesis y la selección en la carcinogénesis.

letalidad sintética

La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes provoca la muerte celular, mientras que la deficiencia en solo uno de estos genes no la produce. Las deficiencias pueden deberse a mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de alguno de los genes.

El potencial terapéutico de la letalidad sintética como estrategia eficaz contra el cáncer está mejorando continuamente. Recientemente, la aplicabilidad de la letalidad sintética a la terapia dirigida contra el cáncer ha aumentado debido al trabajo reciente de científicos como Ronald A. DePinho y colegas, en lo que se denomina "letalidad colateral". Muller et al. descubrieron que los genes pasajeros, con proximidad cromosómica a los genes supresores de tumores, se eliminan colateralmente en algunos cánceres. ^{[ 39 ]} Por lo tanto, la identificación de genes redundantes eliminados colateralmente que llevan a cabo una función celular esencial puede ser el reservorio sin explotar para luego seguir un enfoque de letalidad sintética . La letalidad colateral, por lo tanto, tiene un gran potencial en la identificación de objetivos terapéuticos nuevos y selectivos en oncología. ^{[ 40 ]} En 2012, Muller et al. Se identificó que la deleción homocigótica del gen glucolítico esencial redundante ENO1 en el glioblastoma humano (GBM) es consecuencia de la proximidad a las deleciones del locus supresor de tumores 1p36 y puede tener potencial para un enfoque de letalidad sintética para la inhibición del GBM. ^{[ 39 ]} ENO1 es uno de los tres genes homólogos ( ENO2 , ENO3 ) que codifican la enzima alfa-enolasa de mamíferos . ^{[ 41 ]} ENO2, que codifica la enolasa 2 , se expresa principalmente en tejidos neurales, lo que lleva a la postulación de que en el GBM con deleción de ENO1 , ENO2 puede ser el objetivo ideal como homólogo redundante de ENO1. ^{[ 42 ]} Muller descubrió que tanto la inhibición genética como farmacológica de ENO2 en células de GBM con deleción homocigótica de ENO1 provoca un resultado de letalidad sintética mediante la muerte selectiva de células de GBM. ^{[ 39 ]} En 2016, Muller y sus colegas descubrieron el antibiótico SF2312 como un inhibidor de la enolasa de rango nanomolar altamente potente que inhibe preferentemente la proliferación de células de glioma y el flujo glucolítico en células con deleción de ENO1. ^{[ 43 ]} Se demostró que SF2312 era más eficaz que el inhibidor pan-enolasa PhAH y tenía mayor especificidad para la inhibición de ENO2 que de ENO1. ^{[ 43 ]} Trabajos posteriores del mismo equipo demostraron que el mismo enfoque podría aplicarse al cáncer de páncreas , donde la deleción homocigótica de SMAD4 da como resultado la deleción colateral de la enzima málica mitocondrial 2 ( ME2 ), una descarboxilasa oxidativa esencial para la homeostasis redox ^{.44 ]} Dey et al. muestran que la deleción genómica de ME2 en células de adenocarcinoma ductal pancreático produce especies reactivas de oxígeno endógenas elevadas, consistentes conel cáncer de páncreas, y esencialmente prepara a las células ME2-nulas para la letalidad sintética mediante el agotamiento de la isoforma ME3 redundante dependiente de NAD(P)+. Se encontró que los efectos del agotamiento de ME3 estaban mediados por la inhibición de la síntesis de nucleótidos de novo resultante de la activación de AMPK y la apoptosis mediada por ROS mitocondriales.^{[ 45 ]}^{[ 44 ]} Mientras tanto, Oike et al. demostraron la generalización del concepto al dirigirse a genes esenciales redundantes en procesos distintos del metabolismo, a saber, lasSMARCA4ySMARCA2complejode remodelación de la cromatinaSWI/SNF^{. [ 46 ]}

Algunos oncogenes son esenciales para la supervivencia de todas las células (no solo las cancerosas). Por lo tanto, los fármacos que inactivan estos oncogenes (y, por consiguiente, eliminan las células cancerosas) también pueden dañar las células normales, provocando enfermedades graves. Sin embargo, otros genes pueden ser esenciales para las células cancerosas, pero no para las células sanas.

Los tratamientos basados en el principio de letalidad sintética han prolongado la supervivencia de pacientes con cáncer y son prometedores para futuros avances en la reversión de la carcinogénesis. Un tipo importante de letalidad sintética actúa sobre el defecto de reparación del ADN que suele iniciar el cáncer y que aún persiste en las células tumorales. A continuación, se presentan algunos ejemplos.

La expresión de BRCA1 o BRCA2 es deficiente en la mayoría de los cánceres de mama y ovario de alto grado, generalmente debido a la metilación epigenética de su promotor o a la represión epigenética por un microARN sobreexpresado (véanse los artículos BRCA1 y BRCA2 ). BRCA1 y BRCA2 son componentes importantes de la vía principal de reparación por recombinación homóloga de roturas de doble cadena. Si uno u otro es deficiente, aumenta el riesgo de cáncer, especialmente de mama u ovario. Una vía de reparación de ADN alternativa, para algunos de los daños que normalmente reparan BRCA1 y BRCA2, depende de PARP1 . Por lo tanto, muchos cánceres de ovario responden a un tratamiento aprobado por la FDA con un inhibidor de PARP, que causa letalidad sintética a las células cancerosas deficientes en BRCA1 o BRCA2. Este tratamiento también se está evaluando para el cáncer de mama y otros numerosos cánceres en ensayos clínicos de fase III en 2016. ^{[ 47 ]}

Existen dos vías para la reparación por recombinación homóloga de roturas de doble cadena. La vía principal depende de BRCA1, PALB2 y BRCA2, mientras que una vía alternativa depende de RAD52. ^{[ 48 ]} Estudios preclínicos, que involucran células deficientes en BRCA con expresión reducida o mutada epigenéticamente (en cultivo o inyectadas en ratones), muestran que la inhibición de RAD52 es letal sintéticamente con la deficiencia de BRCA. ^{[ 49 ]}

Las mutaciones en los genes utilizados en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) causan una alta tasa de mutación. ^{[ 50 ]} En los tumores, estas mutaciones posteriores frecuentes a menudo generan antígenos inmunogénicos "no propios". Un ensayo clínico de fase II en humanos, con 41 pacientes, evaluó un enfoque de letalidad sintética para tumores con o sin defectos de MMR. ^{[ 51 ]} El producto del gen PD-1 normalmente reprime las respuestas inmunitarias citotóxicas. La inhibición de este gen permite una mayor respuesta inmunitaria. Cuando los pacientes con cáncer que presentaban un defecto en MMR en sus tumores fueron expuestos a un inhibidor de PD-1, entre el 67 % y el 78 % de los pacientes experimentaron una supervivencia libre de progresión relacionada con la inmunidad. En contraste, para los pacientes sin MMR defectuoso, la adición del inhibidor de PD-1 generó solo un 11 % de pacientes con supervivencia libre de progresión relacionada con la inmunidad. Por lo tanto, la inhibición de PD-1 es principalmente letal sintética con defectos de MMR.

ARID1A , un modificador de la cromatina, es necesario para la unión de extremos no homólogos , una vía principal que repara roturas de doble cadena en el ADN, ^{[ 52 ]} y también tiene funciones reguladoras de la transcripción. ^{[ 53 ]} Las mutaciones de ARID1A son una de las 12 mutaciones carcinogénicas más comunes. ^{[ 54 ]} Se ha encontrado mutación o expresión epigenéticamente disminuida ^{[ 55 ] de ARID1A en 17 tipos de cáncer.}^{[ 56 ]} Estudios preclínicos en células y en ratones muestran que la letalidad sintética para la deficiencia de ARID1A ocurre ya sea por inhibición de la actividad metiltransferasa de EZH2, ^{[ 57 ]}^{[ 58 ]} o con la adición del inhibidor de la quinasa dasatinib. ^{[ 59 ]}

Otro enfoque consiste en eliminar individualmente cada gen de un genoma y observar el efecto en células normales y cancerosas. ^{[ 60 ]}^{[ 61 ]} Si la eliminación de un gen que de otro modo no sería esencial tiene poco o ningún efecto en las células sanas, pero es letal para las células cancerosas que contienen un oncogén mutado, entonces la supresión sistémica del gen suprimido puede destruir las células cancerosas mientras deja a las sanas relativamente intactas. La técnica se utilizó para identificar inhibidores de PARP-1 para tratar cánceres asociados a BRCA1/BRCA2. ^{[ 62 ]}^{[ 63 ]} En este caso, la presencia combinada de la inhibición de PARP-1 y de las mutaciones asociadas al cáncer en los genes BRCA es letal solo para las células cancerosas.

Bases de datos para la investigación del cáncer

El Proyecto Genoma del Cáncer (CGP) es una iniciativa para mapear todas las mutaciones somáticas en el cáncer. El proyecto secuencia sistemáticamente los exones y las uniones de empalme adyacentes de los genomas de tumores primarios y líneas celulares cancerosas. El software COSMIC muestra los datos generados a partir de estos experimentos. Hasta febrero de 2008, el CGP había identificado 4746 genes y 2985 mutaciones en 1848 tumores.

El Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer incluye información sobre investigaciones relacionadas con los genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer.

Progenetix es una base de datos de referencia oncogenómica que presenta datos citogenéticos y molecular-citogenéticos de tumores.

Oncomine ha recopilado datos de perfiles transcriptómicos del cáncer.

La base de datos de oncogenómica integrativa IntOGen y los conjuntos de datos Gitools integran datos oncogenómicos humanos multidimensionales clasificados por tipo de tumor. La primera versión de IntOGen se centró en el papel de la expresión génica desregulada y las CNV en el cáncer. ^{[ 64 ]} Una versión posterior hizo hincapié en los genes impulsores del cáncer mutacionales en 28 tipos de tumores. ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]} Todas las versiones de los datos de IntOGen están disponibles en la base de datos IntOGen.

El Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) es el mayor proyecto dedicado a la recopilación de datos del genoma del cáncer humano. Estos datos están disponibles en el sitio web del ICGC. La suite BioExpress® Oncology contiene datos de expresión génica de muestras de tumores primarios, metastásicos y benignos, así como de muestras normales, incluyendo controles adyacentes pareados. La suite incluye muestras de neoplasias hematológicas para muchos tipos de cáncer conocidos.

Entre las bases de datos específicas para animales modelo se encuentra la Base de Datos de Genes de Cáncer Marcados con Retrovirus (RTCGD, por sus siglas en inglés), que recopila investigaciones sobre mutagénesis por inserción de retrovirus y transposones en tumores de ratón.

Familias de genes

El análisis mutacional de familias de genes completas reveló que los genes de la misma familia tienen funciones similares, como se predijo por secuencias codificantes y dominios proteicos similares . Dos de estas clases son la familia de las quinasas , involucrada en la adición de grupos fosfato a las proteínas, y la familia de las fosfatasas , involucrada en la eliminación de grupos fosfato de las proteínas. ^{[ 67 ]} Estas familias se examinaron por primera vez debido a su papel aparente en la transducción de señales celulares de crecimiento o muerte celular. En particular, más del 50% de los cánceres colorrectales presentan una mutación en un gen de quinasa o fosfatasa. El gen de las fosfatidilinositol 3-quinasas ( PIK3CA ) codifica para quinasas lipídicas que comúnmente contienen mutaciones en cánceres colorrectales, de mama, gástricos, de pulmón y otros. ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]} Las terapias farmacológicas pueden inhibir PIK3CA. Otro ejemplo es el gen BRAF , uno de los primeros en ser implicado en melanomas. ^{[ 70 ]} BRAF codifica una serina / treonina quinasa que participa en la vía de señalización de crecimiento RAS-RAF- MAPK . Las mutaciones en BRAF causan fosforilación y actividad constitutivas en el 59% de los melanomas. Antes de BRAF, se desconocía el mecanismo genético del desarrollo del melanoma y, por lo tanto, el pronóstico para los pacientes era malo. ^{[ 71 ]}

ADN mitocondrial

Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) están relacionadas con la formación de tumores. Se han identificado cuatro tipos de mutaciones del ADNmt: ^{[ 72 ]}

mutaciones puntuales

Se han observado mutaciones puntuales en la región codificante y no codificante del ADNmt presente en las células cancerosas. En individuos con cáncer de vejiga, cabeza/cuello y pulmón, las mutaciones puntuales dentro de la región codificante muestran similitudes entre sí. Esto sugiere que, cuando una célula sana se transforma en una célula tumoral (transformación neoplásica), las mitocondrias parecen volverse homogéneas. La abundancia de mutaciones puntuales localizadas en la región no codificante, el bucle D , de las mitocondrias cancerosas sugiere que las mutaciones en esta región podrían ser una característica importante en algunos tipos de cáncer. ^{[ 72 ]}

Eliminaciones

Este tipo de mutación se detecta esporádicamente debido a su pequeño tamaño (< 1 kb). La aparición de ciertas mutaciones específicas del ADNmt (deleción de 264 pb y deleción de 66 pb en el gen de la subunidad ND1 del complejo 1) en múltiples tipos de cáncer proporciona cierta evidencia de que las pequeñas deleciones del ADNmt podrían aparecer al comienzo de la tumorogénesis . También sugiere que la cantidad de mitocondrias que contienen estas deleciones aumenta a medida que el tumor progresa. Una excepción es una deleción relativamente grande que aparece en muchos cánceres (conocida como la "deleción común"), pero se han encontrado más deleciones a gran escala del ADNmt en células normales en comparación con las células tumorales. Esto puede deberse a un proceso aparentemente adaptativo de las células tumorales para eliminar cualquier mitocondria que contenga estas deleciones a gran escala (la "deleción común" es > 4 kb). ^{[ 72 ]}

Inserciones

Dos pequeñas inserciones de ADNmt de aproximadamente 260 y 520 pb pueden estar presentes en el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular (CHC) y el cáncer de colon, así como en células normales. No se ha establecido ninguna correlación entre estas inserciones y el cáncer. ^{[ 73 ]}

mutaciones del número de copias

La caracterización del ADNmt mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real muestra la presencia de una alteración cuantitativa del número de copias de ADNmt en muchos cánceres. Se espera que el aumento del número de copias se deba al estrés oxidativo. Por otro lado, se cree que la disminución se debe a mutaciones puntuales somáticas en el sitio de origen de replicación de la cadena H y/o el tramo homopolimérico c D310 en la región del bucle D, mutaciones en la vía mediada por p53 (gen supresor de tumores) y/o actividad enzimática ineficiente debido a mutaciones en POLG . Cualquier aumento o disminución en el número de copias permanece constante dentro de las células tumorales. El hecho de que la cantidad de ADNmt sea constante en las células tumorales sugiere que esta cantidad está controlada por un sistema mucho más complejo, en lugar de simplemente alterarse como consecuencia de una proliferación celular anormal. El papel del contenido de ADNmt en los cánceres humanos aparentemente varía según el tipo o la localización del tumor. ^{[ 72 ]}

El 57,7% (500/867) contenían putaciones puntuales somáticas y de las 1172 mutaciones analizadas, el 37,8% (443/1127) se ubicaron en la región de control del bucle D, el 13,1% (154/1172) se ubicaron en los genes de ARNt o ARNr y el 49,1% (575/1127) se encontraron en los genes de ARNm necesarios para producir complejos requeridos para la respiración mitocondrial.

Aplicaciones de diagnóstico

Algunos fármacos anticancerígenos actúan sobre el ADN mitocondrial (ADNmt) y han demostrado resultados positivos en la eliminación de células tumorales. La investigación ha utilizado mutaciones mitocondriales como biomarcadores para la terapia de células cancerosas. Es más fácil detectar mutaciones en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear, ya que el genoma mitocondrial es mucho más pequeño y permite un análisis más sencillo de mutaciones específicas. Las alteraciones en el contenido de ADNmt detectadas en muestras de sangre podrían servir como marcador de detección para predecir la susceptibilidad al cáncer y para monitorizar la progresión de tumores malignos. Además de estas características potencialmente útiles del ADNmt, cabe destacar que no está bajo el control del ciclo celular y es importante para mantener la generación de ATP y la homeostasis mitocondrial. Estas características hacen que la modulación del ADNmt sea una estrategia terapéutica práctica. ^{[ 72 ]}

biomarcadores del cáncer

Varios biomarcadores pueden ser útiles en la estadificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Estos pueden abarcar desde polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), aberraciones cromosómicas , cambios en el número de copias de ADN, inestabilidad de microsatélites, metilación de la región promotora , o incluso niveles altos o bajos de proteínas. ^{[ 90 ]} Entre 2013 y 2019, solo el 6,8 % de las personas con cáncer en dos estados de EE. UU. se sometieron a pruebas genéticas, lo que sugiere una amplia subutilización de información que podría mejorar las decisiones de tratamiento y los resultados de los pacientes. ^{[ 91 ]}

Véase también

Referencias

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