ratón mdx

El ratón mdx es un modelo popular para el estudio de la distrofia muscular de Duchenne (DMD). ^{[ 1 ] [ 2 ]} El ratón mdx tiene una mutación puntual en su gen DMD, que cambia el aminoácido que codifica la glutamina por un codón de parada. Esto provoca que las células musculares produzcan una proteína distrofina pequeña y no funcional. [ 3 ^{] Como resultado} , el ratón tiene una forma leve de DMD con mayor daño y debilidad muscular.

El ratón mdx fue descrito por primera vez en 1984 por Bulfield et al. en una colonia de ratones C57BL/10ScSn, que presentaban niveles elevados de creatina quinasa (CK) muscular y lesiones histológicas características de la distrofia muscular. ^{[ 4 ]}

En 1989, Sicinski et al. identificaron la mutación precisa: una transición de C a T ( mutación puntual sin sentido ) en el exón 23 del gen Dmd , que crea un codón de parada prematuro y anula la expresión completa de la distrofina. Esto convierte a los ratones mdx en un modelo clave para la distrofia muscular de Duchenne. ^{[ 5 ]}

A pesar de su uso generalizado, el ratón mdx presenta varias limitaciones importantes como modelo para la distrofia muscular de Duchenne. El ratón mdx muestra un fenotipo considerablemente más leve que los pacientes humanos con DMD, debido en gran parte a la regulación positiva compensatoria de la utrofina . ^{[ 6 ]}

En 2016, a pesar de décadas de estudios preclínicos exitosos en ratones mdx, muchas terapias prometedoras fracasaron en ensayos clínicos en humanos, lo que puso de manifiesto la brecha traslacional entre el modelo de ratón y la enfermedad humana. ^{[ 7 ]}

Para superar estas limitaciones, los investigadores han desarrollado modelos mejorados como el ratón doble knockout mdx/utrophin, que se asemeja más al fenotipo DMD humano grave, y modelos mdx humanizados que permiten probar terapias específicas para humanos, como fármacos de omisión de exones. ^{[ 6 ]}

El ratón mdx ha estado a la vanguardia de la investigación de edición genética CRISPR-Cas9 para la distrofia muscular de Duchenne. En 2014, se demostró la primera corrección exitosa de la mutación de la distrofina utilizando CRISPR-Cas9 directamente en ratones mdx, lo que marcó un hito histórico en la terapia de edición genética. ^{[ 9 ]}

En 2018, los investigadores utilizaron CRISPR-Cas9 administrado mediante AAV para restaurar la expresión de distrofina en ratones mdx tras una única inyección sistémica, demostrando el notable potencial de este enfoque. ^{[ 10 ]}

Estos resultados en ratones mdx condujeron directamente a los primeros ensayos clínicos basados ​​en CRISPR para la DMD en pacientes humanos, lo que representa una traducción directa del modelo de ratón a la medicina humana. ^{[ 5 ]}