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Articulo de referencia

Análisis de control metabólico

Gráfico del flujo en estado estacionario frente a la actividad enzimática con coeficientes de control de flujo en varios puntos. En bioquímica , el análisis de control metabólic...

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Gráfico del flujo en estado estacionario frente a la actividad enzimática con coeficientes de control de flujo en varios puntos.

En bioquímica , el análisis de control metabólico ( ACM ) es un marco matemático para describir las vías metabólicas , de señalización y genéticas . El ACM cuantifica cómo las variables, como los flujos y las concentraciones de especies , dependen de los parámetros de la red . En particular, permite describir cómo las propiedades dependientes de la red, denominadas coeficientes de control , dependen de propiedades locales llamadas elasticidades o coeficientes de elasticidad . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

La Teoría del Control Metabólico (MCA, por sus siglas en inglés) se desarrolló originalmente para describir el control de las vías metabólicas, pero posteriormente se amplió para describir las redes de señalización y genéticas . A veces también se la conoce como Teoría del Control Metabólico, pero Henrik Kacser , uno de sus fundadores , se opuso firmemente a esta terminología .

Trabajos más recientes [ 4 ] han demostrado que MCA se puede mapear directamente a la teoría de control clásica y, como tal, son equivalentes.

La teoría de sistemas bioquímicos [ 5 ] (BST) es un formalismo similar , aunque con objetivos bastante diferentes. Ambos son evoluciones de un análisis teórico anterior de Joseph Higgins. [ 6 ]

La teoría de redes de reacciones químicas es otro marco teórico que se solapa con MCA y BST, pero es considerablemente más formal matemáticamente en su enfoque. [ 7 ] Su énfasis principal está en los criterios de estabilidad dinámica [ 8 ] y los teoremas relacionados asociados con las redes de acción de masas . En años más recientes, el campo también ha desarrollado [ 9 ] un análisis de sensibilidad que es similar, si no idéntico, a MCA y BST.

Coeficientes de control

Un coeficiente de control [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] mide el cambio relativo en estado estacionario de una variable del sistema, por ejemplo, el flujo de la vía (J) o la concentración del metabolito (S), en respuesta a un cambio relativo en un parámetro , por ejemplo, la actividad enzimática o la tasa en estado estacionario (vi{\displaystyle v_{i}}) del pasoi{\displaystyle i}Los dos coeficientes de control principales son los coeficientes de control de flujo y de concentración. Los coeficientes de control de flujo se definen por:

doviJ=(dJdpagpagJ)/(∂vi∂pagpagvi)=dln⁡Jdln⁡vi{\displaystyle C_{v_{i}}^{J}=\left({\frac {dJ}{dp}}{\frac {p}{J}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln J}{d\ln v_{i}}}}

y coeficientes de control de concentración por

doviS=(dSdpagpagS)/(∂vi∂pagpagvi)=dln⁡Sdln⁡vi{\displaystyle C_{v_{i}}^{S}=\left({\frac {dS}{dp}}{\frac {p}{S}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln S}{d\ln v_{i}}}}
Los coeficientes de control miden el efecto de las perturbaciones en una enzima sobre una magnitud observable en estado estacionario, como un flujo o la concentración de un metabolito. Cabe señalar que el efecto de una perturbación puede ser positivo o negativo según el contexto. En la figura, se supone que la perturbación se produce en el paso tres. Figura modificada y redibujada a partir de [ 13 ].

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Teoremas de sumatoria

El teorema de sumación del control de flujo fue descubierto independientemente por el grupo de Kacser/Burns [ 10 ] y el grupo de Heinrich/Rapoport [ 11 ] a principios de la década de 1970 y finales de la de 1960. Este teorema implica que los flujos metabólicos son propiedades sistémicas y que su control es compartido por todas las reacciones del sistema. Cuando una reacción modifica su control sobre el flujo, esto se compensa con cambios en el control del mismo flujo por parte de todas las demás reacciones.

∑idoviJ=1{\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1}
∑idovis=0{\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0}

Coeficientes de elasticidad

El coeficiente de elasticidad mide la respuesta local de una enzima u otra reacción química a los cambios en su entorno. Dichos cambios incluyen factores como las concentraciones de sustratos, productos o efectores. Para obtener más información, consulte la página dedicada a los coeficientes de elasticidad .

Las elasticidades son magnitudes locales que miden el efecto de los sustratos, productos y efectores sobre una reacción determinada. Las flechas negras verticales representan la catálisis enzimática. Figura redibujada y modificada a partir de [ 14 ].

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Teoremas de conectividad

Los teoremas de conectividad [ 10 ] [ 11 ] son ​​relaciones específicas entre elasticidades y coeficientes de control. Son útiles porque resaltan la estrecha relación entre las propiedades cinéticas de las reacciones individuales y las propiedades del sistema de una vía. Existen dos conjuntos básicos de teoremas, uno para el flujo y otro para las concentraciones. Los teoremas de conectividad de concentración se dividen a su vez dependiendo de si el sistema es...Snorte{\displaystyle S_{n}}es diferente de las especies localesSmetro{\displaystyle S_{m}}.

∑idoiJεsi=0{\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{J}\varepsilon _{s}^{i}=0}
∑idoisnorteεsmetroi=0norte≠metro{\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=0\quad n\neq m}
∑idoisnorteεsmetroi=−1norte=metro{\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=-1\quad n=m}

Coeficiente de respuesta

Kacser y Burns [ 10 ] introdujeron un coeficiente adicional que describía cómo una vía bioquímica respondería al entorno externo. Denominaron a este coeficiente coeficiente de respuesta y lo designaron con el símbolo R. El coeficiente de respuesta es una métrica importante porque puede utilizarse para evaluar cuánto influye un nutriente, o quizás más importante aún, un fármaco, en una vía metabólica. Por lo tanto, este coeficiente es de gran relevancia para la industria farmacéutica. [ 15 ]

El coeficiente de respuesta está relacionado con el núcleo del análisis de control metabólico a través del teorema del coeficiente de respuesta, que se enuncia de la siguiente manera:

Rmetroincógnita=doiincógnitaεmetroi{\displaystyle R_{m}^{X}=C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}

dóndeincógnita{\displaystyle X}es una magnitud observable elegida, como un flujo o una concentración de metabolito,i{\displaystyle i}es el paso al que apunta el factor externo,doiincógnita{\displaystyle C_{i}^{X}}es el coeficiente de control de los pasos objetivo, yεmetroi{\displaystyle \varepsilon _ {m}^{i}}es la elasticidad del paso objetivo con respecto al factor externometro{\displaystyle m}.

La observación clave de este teorema es que un factor externo, como un fármaco terapéutico, actúa sobre el fenotipo del organismo a través de dos influencias: 1) La eficacia con la que el fármaco afecta al objetivo mediante la unión efectiva del fármaco a la proteína diana y su efecto sobre la actividad proteica. Esta eficacia se describe mediante la elasticidad.εmetroi{\displaystyle \varepsilon _ {m}^{i}}y 2) ¿En qué medida las modificaciones del objetivo influyen en el fenotipo mediante la transmisión de la perturbación al resto de la red? Esto se indica mediante el coeficiente de control.doiincógnita{\displaystyle C_{i}^{X}}.

La acción de un fármaco , o de cualquier factor externo, es más eficaz cuando ambos factores son fuertes. Por ejemplo, un fármaco puede ser muy eficaz para modificar la actividad de su proteína diana; sin embargo, si esa alteración en la actividad proteica no se transmite al fenotipo final, la eficacia del fármaco disminuye considerablemente.

Si un fármaco o un factor externo,metro{\displaystyle m}, se dirige a múltiples sitios de acción, por ejemplonorte{\displaystyle n}sitios, luego la respuesta general en un factor fenotípicoincógnita{\displaystyle X}, es la suma de las respuestas individuales:

Rmetroincógnita=∑i=1nortedoiincógnitaεmetroi{\displaystyle R_{m}^{X}=\sum _{i=1}^{n}C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}

Ecuaciones de control

Es posible combinar la suma con los teoremas de conectividad para obtener expresiones cerradas que relacionen los coeficientes de control con los coeficientes de elasticidad. Por ejemplo, consideremos la trayectoria no trivial más simple:

incógnitao→S→incógnita1{\displaystyle X_{o}\rightarrow S\rightarrow X_{1}}

Suponemos queincógnitao{\displaystyle X_{o}}yincógnita1{\displaystyle X_{1}}son especies de frontera fijas para que la trayectoria pueda alcanzar un estado estacionario. Sea el primer paso una tasav1{\displaystyle v_{1}}y el segundo pasov2{\displaystyle v_{2}}Centrándonos en los coeficientes de control de flujo, podemos escribir una suma y un teorema de conectividad para esta sencilla trayectoria:

dov1J+dov2J=1{\displaystyle C_{v_{1}}^{J}+C_{v_{2}}^{J}=1}
dov1Jεsv1+dov2Jεsv2=0{\displaystyle C_{v_{1}}^{J}\varepsilon _ {s}^{v_ {1}}+C_ {v_ {2}}^{J}\varepsilon _ {s}^{v_ {2}}=0}

Utilizando estas dos ecuaciones podemos calcular los coeficientes de control de flujo para obtener

dov1J=εs2εs2−εs1{\displaystyle C_{v_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{s}^{2}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}
dov2J=−εs1εs2−εs1{\displaystyle C_{v_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{s}^{1}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}

Utilizando estas ecuaciones podemos observar algunos comportamientos extremos simples. Por ejemplo, supongamos que el primer paso es completamente insensible a su producto (es decir, no reacciona con él), S, entoncesεsv1=0{\displaystyle \varepsilon _{s}^{v_{1}}=0}En este caso, los coeficientes de control se reducen a

dov1J=1{\displaystyle C_{v_{1}}^{J}=1}
dov2J=0{\displaystyle C_{v_{2}}^{J}=0}

Todo el control (o sensibilidad) recae en el primer paso. Esta situación representa el paso limitante de la velocidad clásico , frecuentemente mencionado en los libros de texto. El flujo a través de la vía metabólica depende completamente del primer paso. En estas condiciones, ningún otro paso de la vía puede afectar el flujo. Sin embargo, el efecto depende de la total insensibilidad del primer paso a su producto. Es probable que esta situación sea poco común en vías metabólicas reales. De hecho, el paso limitante de la velocidad clásico casi nunca se ha observado experimentalmente. En cambio, se observa un rango de limitación, con algunos pasos que ejercen mayor control que otros.

También podemos derivar los coeficientes de control de concentración para la vía simple de dos pasos:

dov1s=1εs2−εs1{\displaystyle C_{v_{1}}^{s}={\frac {1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}
dov2s=−1εs2−εs1{\displaystyle C_{v_{2}}^{s}={\frac {-1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}

Camino de tres pasos

Consideremos el sencillo proceso de tres pasos:

incógnitao→S1→S2→incógnita1{\displaystyle X_{o}\rightarrow S_{1}\rightarrow S_{2}\rightarrow X_{1}}

dóndeincógnitao{\displaystyle X_{o}}yincógnita1{\displaystyle X_{1}}Se trata de especies de frontera fija, por lo que las ecuaciones de control para esta vía se pueden derivar de manera similar a la vía simple de dos pasos, aunque resulta algo más tedioso.

domi1J=ε12ε23/D{\displaystyle C_{e_{1}}^{J}=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}/D}
domi2J=−ε11ε23/D{\displaystyle C_{e_{2}}^{J}=-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}/D}
domi3J=ε11ε22/D{\displaystyle C_{e_{3}}^{J}=\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}/D}

donde D el denominador viene dado por

D=ε12ε23−ε11ε23+ε11ε22{\displaystyle D=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}+\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}}

Nótese que cada término del numerador aparece en el denominador, lo que garantiza que se cumpla el teorema de suma de los coeficientes de control de flujo.

Asimismo, también se pueden derivar los coeficientes de control de concentración, paraS1{\displaystyle S_{1}}

domi1S1=(ε23−ε22)/D{\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{1}}=(\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{2}^{2})/D}
domi2S1=−ε23/D{\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{1}}=-\varepsilon _{2}^{3}/D}
domi3S1=ε22/D{\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{1}}=\varepsilon _{2}^{2}/D}

Y paraS2{\displaystyle S_{2}}

domi1S2=ε12/D{\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{2}}=\varepsilon _{1}^{2}/D}
domi2S2=−ε11/D{\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{2}}=-\varepsilon _{1}^{1}/D}
domi3S2=(ε11−ε12)/D{\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{2}}=(\varepsilon _{1}^{1}-\varepsilon _{1}^{2})/D}

Tenga en cuenta que los denominadores siguen siendo los mismos que antes y actúan como un factor de normalización .

Derivación mediante perturbaciones

Las ecuaciones de control también pueden derivarse considerando el efecto de las perturbaciones en el sistema. Consideremos que las velocidades de reacciónv1{\displaystyle v_{1}}yv2{\displaystyle v_{2}}están determinadas por dos enzimasmi1{\displaystyle e_{1}}ymi2{\displaystyle e_{2}}respectivamente. Cambiar cualquiera de las enzimas dará como resultado un cambio en el nivel de estado estacionario deincógnita{\displaystyle x}y las velocidades de reacción en estado estacionariov{\displaystyle v}. Consideremos un pequeño cambio enmi1{\displaystyle e_{1}}de magnitudδmi1{\displaystyle \delta e_{1}}Esto tendrá varios efectos, aumentaráv1{\displaystyle v_{1}}lo cual a su vez aumentaráincógnita{\displaystyle x}lo cual a su vez aumentaráv2{\displaystyle v_{2}}. Finalmente, el sistema se estabilizará en un nuevo estado estacionario. Podemos describir estos cambios centrándonos en el cambio env1{\displaystyle v_{1}}yv2{\displaystyle v_{2}}El cambio env2{\displaystyle v_{2}}, que designamosδv2{\displaystyle \delta v_{2}}surgió como resultado del cambioδincógnita{\displaystyle \delta x}. Dado que solo estamos considerando pequeños cambios, podemos expresar el cambio.δv2{\displaystyle \delta v_{2}}en términos deδincógnita{\displaystyle \delta x}utilizando la relación

δv2=∂v2∂incógnitaδincógnita{\displaystyle \delta v_{2}={\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x}

donde la derivada∂v2/∂incógnita{\displaystyle \partial v_{2}/\partial x}mide qué tan receptivov2{\displaystyle v_{2}}es a los cambios enincógnita{\displaystyle x}La derivada se puede calcular si conocemos la ley de velocidad parav2{\displaystyle v_{2}}. Por ejemplo, si suponemos que la ley de velocidad esv2=k2incógnita{\displaystyle v_{2}=k_{2}x}entonces la derivada esk2{\displaystyle k_{2}}También podemos utilizar una estrategia similar para calcular el cambio env1{\displaystyle v_{1}}como resultado del cambioδmi1{\displaystyle \delta e_{1}}Esta vez el cambio env1{\displaystyle v_{1}}es el resultado de dos cambios, el cambio enmi1{\displaystyle e_{1}}en sí mismo y el cambio enincógnita{\displaystyle x}Podemos expresar estos cambios sumando las dos contribuciones individuales:

δv1=∂v1∂mi1δmi1+∂v1∂incógnitaδincógnita{\displaystyle \delta v_{1}={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}

Tenemos dos ecuaciones, una que describe el cambio env1{\displaystyle v_{1}}y el otro env2{\displaystyle v_{2}}. Debido a que permitimos que el sistema se estabilice en un nuevo estado estacionario, también podemos afirmar que el cambio en las velocidades de reacción debe ser el mismo (de lo contrario no estaría en estado estacionario). Es decir, podemos afirmar queδv1=δv2{\displaystyle \delta v_{1}=\delta v_{2}}. Teniendo esto en cuenta, igualamos las dos ecuaciones y escribimos

∂v2∂incógnitaδincógnita=∂v1∂mi1δmi1+∂v1∂incógnitaδincógnita{\displaystyle {\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}

Resolviendo para la razónδincógnita/δmi1{\displaystyle \delta x/\delta e_{1}}obtenemos:

δincógnitaδmi1=−∂v1∂mi1∂v2∂incógnita−∂v1∂incógnita{\displaystyle {\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}

En el límite, a medida que hacemos el cambioδmi1{\displaystyle \delta e_{1}}A medida que se hace más pequeño, el lado izquierdo converge a la derivada.dincógnita/dmi1{\displaystyle dx/de_{1}}:

límiteδmi1→0δincógnitaδmi1=dincógnitadmi1=−∂v1∂mi1∂v2∂incógnita−∂v1∂incógnita{\displaystyle \lim _{\delta e_{1}\rightarrow 0}{\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\frac {dx}{de_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}

Podemos ir un paso más allá y escalar las derivadas para eliminar unidades. Multiplicando ambos lados pormi1{\displaystyle e_{1}}y dividiendo ambos lados porincógnita{\displaystyle x}produce las derivadas escaladas:

dincógnitadmi1mi1incógnita=−∂v1∂mi1mi1v1∂v2∂incógnitaincógnitav2−∂v1∂incógnitaincógnitav1{\displaystyle {\frac {dx}{de_{1}}}{\frac {e_{1}}{x}}={\frac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}{\dfrac {e_{1}}{v_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{2}}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{1}}}}}}

Las derivadas escaladas del lado derecho son las elasticidades,εincógnitav{\displaystyle \varepsilon _{x}^{v}}y el término izquierdo escalado es el coeficiente de sensibilidad escalado o coeficiente de control de concentración,domiincógnita{\displaystyle C_{e}^{x}}

domi1incógnita=εmi11εincógnita2−εincógnita1{\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {\varepsilon _{e_{1}}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}

Podemos simplificar aún más esta expresión. La velocidad de reacciónv1{\displaystyle v_{1}}suele ser una función lineal demi1{\displaystyle e_{1}}Por ejemplo, en la ecuación de Briggs-Haldane, la velocidad de reacción viene dada porv=mi1kdoatincógnita/(Kmetro+incógnita){\displaystyle v=e_{1}k_{cat}x/(K_{m}+x)}. Diferenciando esta ley de velocidad con respecto ami1{\displaystyle e_{1}}y rendimientos de escaladoεmi1v1=1{\displaystyle \varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}=1}.

Al usar este resultado se obtiene:

domi1incógnita=1εincógnita2−εincógnita1{\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}

Se puede realizar un análisis similar dondemi2{\displaystyle e_{2}}se perturba. En este caso obtenemos la sensibilidad deincógnita{\displaystyle x}con respecto ami2{\displaystyle e_{2}}:

domi2incógnita=−1εincógnita2−εincógnita1{\displaystyle C_{e_{2}}^{x}=-{\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}

Las expresiones anteriores miden la cantidad de enzimasmi1{\displaystyle e_{1}}ymi2{\displaystyle e_{2}}controlar la concentración en estado estacionario del intermedioincógnita{\displaystyle x}También podemos considerar cómo las velocidades de reacción en estado estacionariov1{\displaystyle v_{1}}yv2{\displaystyle v_{2}}se ven afectados por perturbaciones enmi1{\displaystyle e_{1}}ymi2{\displaystyle e_{2}}Esto suele ser importante para los ingenieros metabólicos que están interesados ​​en aumentar las tasas de producción. En estado estacionario, las tasas de reacción a menudo se denominan flujos y se abrevian aJ1{\displaystyle J_{1}}yJ2{\displaystyle J_{2}}Para una trayectoria lineal como este ejemplo, ambos flujos son iguales en estado estacionario, por lo que el flujo a través de la trayectoria se denomina simplementeJ{\displaystyle J}. Expresar el cambio en el flujo como resultado de una perturbación enmi1{\displaystyle e_{1}}y tomando el límite como antes obtenemos

domi1J=εincógnita1εincógnita2−εincógnita1,domi2J=−εincógnita1εincógnita2−εincógnita1{\displaystyle C_{e_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}},\quad C_{e_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}

Las expresiones anteriores nos dicen cuántas enzimasmi1{\displaystyle e_{1}}ymi2{\displaystyle e_{2}}controlar el flujo en estado estacionario. El punto clave aquí es que los cambios en la concentración de la enzima, o equivalentemente en la actividad enzimática, deben ser provocados por una acción externa.

Derivación mediante la ecuación del sistema

Las ecuaciones de control también pueden derivarse de una manera más rigurosa utilizando la ecuación del sistema :

dincógnitadt=nortev(incógnita(pag),pag){\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}

dóndenorte{\displaystyle {\bf {N}}}es la matriz estequiométrica ,incógnita{\displaystyle {\bf {x}}}es un vector de especies químicas ypag{\displaystyle {\bf {p}}}es un vector de parámetros (o entradas) que pueden influir en el sistema. En el análisis de control metabólico, los parámetros clave son las concentraciones de enzimas. Este enfoque fue popularizado por Heinrich, Rapoport y Rapoport [ 16 ] y Reder y Mazat [ 17 ] . Una discusión detallada de este enfoque se puede encontrar en Heinrich y Schuster [ 18 ] y Hofmeyr [ 19 ] .

Propiedades de una trayectoria lineal

Una vía bioquímica lineal es una cadena de pasos de reacción catalizados por enzimas. La figura siguiente muestra una vía de tres pasos, con intermediarios,S1{\displaystyle S_{1}}yS2{\displaystyle S_{2}}Para mantener un estado estacionario, las especies límiteincógnitao{\displaystyle X_{o}}yincógnita1{\displaystyle X_{1}}están fijos.

Cadena lineal de cuatro reacciones catalizadas por las enzimas e1 a e4.
Cadena lineal de cuatro reacciones catalizadas por las enzimas e1 a e4.

En estado estacionario, la velocidad de reacción es la misma en cada paso. Esto significa que existe un flujo global de X_o a X_1.

Las trayectorias lineales poseen algunas propiedades bien conocidas: [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

  1. El control de flujo está sesgado hacia los primeros pasos de la ruta metabólica. El control de flujo se desplaza más hacia el primer paso a medida que las constantes de equilibrio aumentan.
  2. El control del flujo es pequeño en reacciones cercanas al equilibrio.
  3. Suponiendo que el proceso es reversible, el control del flujo en una etapa determinada es proporcional al producto de las constantes de equilibrio. Por ejemplo, el control del flujo en la segunda etapa de una secuencia de tres etapas es proporcional al producto de la segunda y la tercera constante de equilibrio.

En todos los casos, se ofrece una explicación de estos comportamientos en términos de cómo las elasticidades transmiten los cambios a través de una vía.

Software de análisis de control metabólico

Existen diversas herramientas de software que pueden calcular directamente las elasticidades y los coeficientes de control:

Relación con la teoría de control clásica

La teoría de control clásica es un campo de las matemáticas que se ocupa del control de sistemas dinámicos en procesos y máquinas de ingeniería. En 2004, Brian Ingalls publicó un artículo [ 26 ] que demostraba que la teoría de control clásica y el análisis de control metabólico eran idénticos. La única diferencia radicaba en que el análisis de control metabólico se limitaba a respuestas de frecuencia cero cuando se expresaba en el dominio de la frecuencia , mientras que la teoría de control clásica no impone tal restricción. Otra diferencia significativa es que la teoría de control clásica [ 27 ] carece de la noción de estequiometría y conservación de la masa , lo que la hace más compleja de usar y, además, implica que no reconoce las propiedades estructurales inherentes a las redes estequiométricas, las cuales proporcionan información biológica útil.

Véase también

Referencias

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  3. ↑ Salter, M.; Knowles, RG; Pogson, CI (1994). "Control metabólico". Ensayos en bioquímica . 28 : 1–12 . PMID 7925313 . 
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  • La web de análisis del control metabólico