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Articulo de referencia

Ácido levomefólico

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El ácido levomefólico ( DCI , también conocido como L-5-MTHF , L- metilfolato , L -5-metiltetrahidrofolato , (6S ) -5-metiltetrahidrofolato y ( 6S )-5-MTHF ) es la principal forma biológicamente activa del folato que se utiliza a nivel celular para la reproducción del ADN , el ciclo de la cisteína y la regulación de la homocisteína . También es la forma que se encuentra en la circulación y se transporta a través de las membranas hacia los tejidos y a través de la barrera hematoencefálica . En la célula, el L -metilfolato se utiliza en la metilación de la homocisteína para formar metionina y tetrahidrofolato (THF). El THF es el aceptor inmediato de una unidad de carbono para la síntesis de timidina -ADN, purinas ( ARN y ADN) y metionina. La forma no metilada, el ácido fólico (vitamina B9 ) , es una forma sintética de folato y debe sufrir una reducción enzimática por la dihidrofolato reductasa (DHFR) para volverse biológicamente activa. [ 1 ] Las revisiones sistemáticas sugieren que el L-metilfolato como tratamiento coadyuvante mejora modestamente los síntomas en el trastorno depresivo mayor . [ 2 ] [ 3 ]

Se sintetiza en las células absorbentes del intestino delgado a partir de folato dietético poliglutamilado . Es un derivado metilado del tetrahidrofolato . El ácido levomefólico es generado por la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) a partir de 5,10-metilentetrahidrofolato (MTHF) y se utiliza para reciclar la homocisteína a metionina mediante la metionina sintasa (MS). [ 4 ]

El L -metilfolato es hidrosoluble y se excreta principalmente por vía renal. En un estudio con 21 pacientes con enfermedad coronaria, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas entre una y tres horas después de la administración oral o parenteral . Se observó que las concentraciones máximas eran más de siete veces superiores a las del ácido fólico (129 ng /ml frente a 14,1  ng/ml). [ 5 ]

Los pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina B12 deben consultar con su médico antes de tomar L-metilfolato. La interrelación entre estas dos vitaminas (L-metilfolato y B12) se explica mejor mediante la hipótesis de la trampa de metilo. [ 6 ] [ 7 ]

Metabolismo

Metabolismo de MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, transulfuración e hiperhomocisteinemia . 5-MTHF : 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-metiltetrahidrofolato; BAX : proteína X asociada a Bcl-2; BHMT : betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS : cistationina beta sintasa; CGL : cistationina gamma-liasa; DHF : dihidrofolato (vitamina B9); DMG : dimetilglicina; dTMP : timidina monofosfato; dUMP : desoxiuridina monofosfato; FAD + flavina adenina dicucleótido; FTHF : 10-formiltetrahidrofolato; MS : metionina sintasa; MTHFR : metilentetrahidrofolato reductasa; SAH : S-adenosil-L-homocisteína; SAME : S-adenosil-L-metionina; THF : tetrahidrofolato.

Usos médicos

Trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos

Las revisiones sistemáticas sugieren que el L-metilfolato como tratamiento coadyuvante mejora modestamente los síntomas del trastorno depresivo mayor y puede ser beneficioso para otras afecciones psiquiátricas con buena tolerabilidad. [ 2 ] [ 3 ] En pacientes con depresión que recibieron tratamiento con ISRS / IRSN , la adición de L-metilfolato resultó en una mayor adherencia al tratamiento y una menor utilización de los servicios de salud y menores costos en comparación con la adición de antipsicóticos atípicos de segunda generación . [ 8 ]

Enfermedades cardiovasculares y cáncer

El ácido levomefólico (y a su vez el ácido fólico) se ha propuesto para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares [ 9 ] y cánceres avanzados como el de mama y el colorrectal . [ 10 ] Evita varios pasos metabólicos en el cuerpo y se une mejor a la timidilato sintasa con FdUMP , un metabolito del fármaco fluorouracilo .

Cuestiones de patentes

En marzo de 2012, Merck & Cie de Suiza , Pamlab LLC (fabricante de Metanx y Cerefolin , Neevo DHA y Deplin) y South Alabama Medical Science Foundation (SAMSF) (los demandantes) presentaron una demanda ante el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Este de Texas contra cuatro demandados: Macoven Pharmaceuticals (propiedad de Pernix Therapeutics), Gnosis SpA de Italia, Gnosis USA y Gnosis Bioresearch Suiza. Los demandantes alegaron que los demandados infringieron varias de sus patentes. [ 11 ] Los productos de Macoven mencionados en la demanda son: "Vitaciric-B", "ALZ-NAC", "PNV DHA" y l-metilfolato de calcio (levomefolato de calcio). [ 12 ]

En septiembre de 2012, los mismos tres demandantes presentaron una denuncia solicitando a la Comisión de Comercio Internacional que iniciara una investigación conforme al artículo 1337 del Título 19 del Código   de los Estados Unidos contra los mismos cuatro demandados. La denuncia afirma que el producto "Extrafolic-S" de Gnosis y los productos elaborados a partir de él infringen tres de sus patentes: US 5997915  , US 6673381 y US 7172778. [ 13 ]  

Formulaciones

  • El levomefolato de calcio, una sal cálcica del ácido levomefólico, se vende bajo la marca Metafolin [ 14 ] y se incorpora en Deplin . [ 15 ]
  • El levomefolato magnésico es una sal magnésica del ácido levomefólico, fabricado como DeltaFolate, un ingrediente principal de EnLyte. [ 16 ]
  • El levomefolato de calcio (una sal cálcica del ácido levomefólico) se fabrica como Cerebrofolate . [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Pietrzik K, Bailey L, Shane B (agosto de 2010). "Ácido fólico y L-5-metiltetrahidrofolato: comparación de la farmacocinética clínica y la farmacodinámica". Clinical Pharmacokinetics . 49 (8): 535– 48. doi : 10.2165/11532990-000000000-00000 . PMID 20608755. S2CID 12876272 .  
  2. 1 2 Maruf, Abdullah Al; Poweleit, Ethan A.; Brown, Lisa C.; Strawn, Jeffrey R.; Bousman, Chad A. (2022). "Revisión sistemática y metaanálisis del aumento de L-metilfolato en trastornos depresivos". Farmacopsiquiatría . 55 (3): 139– 147. doi : 10.1055/a-1681-2047 . ISSN 1439-0795 . PMID 34794190 .  
  3. 1 2 Lam, Nelson Siu Kei; Long, Xin Xin; Li, Xuegang; Saad, Mirette; Lim, Florence; Doery, James CG; Griffin, Robert C.; Galletly, Cherrie (2022). "El uso potencial del folato y sus derivados en el tratamiento de trastornos psiquiátricos: una revisión sistemática" . Biomedicine & Pharmacotherapy . 146 112541. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112541 . PMID 34953391. S2CID 245436052 .  
  4. ↑ "5-metiltetrahidrofolato – Resumen del compuesto" , PubChem , NCBI , consultado el 25 de septiembre de 2012
  5. ↑ "Prospecto de Cerefolina NAC Comprimidos" (PDF) .
  6. ↑ Shane, B.; Stokstad, EL (1985). "Interrelaciones entre la vitamina B12 y el folato". Annual Review of Nutrition . 5 : 115–141 . doi : 10.1146/annurev.nu.05.070185.000555 . PMID 3927946 . 
  7. ↑ Smulders, YM; Smith, DE; Kok, RM; Teerlink, T.; Swinkels, DW; Stehouwer, CD; Jakobs, C. (2006). "Distribución celular de vitámeros de folato durante y después de la corrección de la deficiencia de vitamina B12: un caso para la trampa del metilfolato". British Journal of Haematology . 132 (5): 623– 629. doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05913.x . PMID 16445837 . 
  8. ↑ Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (enero de 2014). "Evaluación comparativa de medidas de adherencia y uso de recursos en pacientes con depresión tratados con ISRS/IRSN que utilizan antipsicóticos de segunda generación o L-metilfolato como terapia adyuvante" . Journal of Managed Care Pharmacy . 20 (1): 76– 85. doi : 10.18553/jmcp.2014.20.1.76 . PMC 10438233. PMID 24372461 .  
  9. ↑ Willems FF, Boers GH, Blom HJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW (marzo de 2004). "Estudio farmacocinético sobre la utilización de 5-metiltetrahidrofolato y ácido fólico en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias" . British Journal of Pharmacology . 141 (5). Nature Publishing Group: 825–30 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705446 . PMC 1574248. PMID 14769778 .  
  10. ↑ Ströhle A, Wolters M, Hahn A (junio de 2005). "Ácido fólico y prevención del cáncer colorrectal: mecanismos moleculares y evidencia epidemiológica (Revisión)". International Journal of Oncology . 26 (6): 1449– 64. doi : 10.3892/ijo.26.6.1449 . PMID 15870856 . 
  11. ↑ Las seis patentes mencionadas fueron US 5997915 , US 6011040 , US 6254904 , US 6673381 , US 7674490 y US 7172778 .      
  12. ↑ "La filial de Pernix Therapeutics, Macoven Pharmaceuticals, LLC, es demandada por Merck, Pamlab, LLC y otros por presunto fraude" . Bloomberg . 6 de marzo de 2012. Consultado el 1 de octubre de 2012 .
  13. ↑ Schweibenz EW (10 de septiembre de 2012). "SAMSF, Merck y Pamlab presentan una nueva demanda 337 en relación con ciertos productos nutracéuticos con folato reducido y los ingredientes crudos de L-metilfolato utilizados en ellos" . Oblon, Spivak, McClelland, Maier & Neustadt, LLP .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  14. ↑ "Metafolin" . MilliporeSigma . Consultado el 28 de noviembre de 2022. Metafolin® es nuestra sal de calcio fabricada de L-5-metiltetrahidrofolato o L-metilfolato. ... La división de ciencias biológicas de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, opera como MilliporeSigma en EE. UU. y Canadá.
  15. ↑ "DEPLIN®" . Para profesionales de la salud . Consultado el 28 de noviembre de 2022 .
  16. ↑ "EnLyte con DeltaFolato" . dailymed.nlm.nih.gov . Consultado el 28 de noviembre de 2022 .
  17. ↑ Malik M, HUSSAIN A Y HASHMI A, Al, Malik M. et. "EVALUACIÓN COMPARATIVA IN VITRO DE MARCAS DE (6S)-5-METILTETRAHIDROFOLATO: LA VIGILANCIA POST COMERCIALIZACIÓN PARA LA EVALUACIÓN DE LA CALIDAD" . ijbpas.com . 12 (12) . Recuperado el 28 de noviembre de 2022 .
  • L5-metiltetrahidrofolato de calcio (L-5-MTHF-Ca)
  • Brockton NT (octubre de 2006). "Agotamiento localizado: ¿la clave del riesgo de cáncer colorrectal mediado por el genotipo MTHFR y el folato?". Cancer Causes & Control . 17 (8): 1005–16 . doi : 10.1007/s10552-006-0051-5 . PMID 16933051. S2CID 20394873 .  
  • Stahl SM (octubre de 2007). "Nuevas terapias para la depresión: L-metilfolato como modulador de trimonoaminas y agente potenciador de antidepresivos". CNS Spectrums . 12 (10): 739–44 . doi : 10.1017/S1092852900015418 . PMID 17934378. S2CID 27000937 .