Metilcolantreno

El metilcolantreno es un hidrocarburo aromático policíclico altamente carcinogénico producido por la combustión de compuestos orgánicos a temperaturas muy elevadas . El metilcolantreno también se conoce como 3-metilcolantreno, 20-metilcolantreno o por su nombre IUPAC 3-metil-1,2-dihidrobenzo[j]aceantrileno. La notación abreviada que se suele usar es 3-MC o MCA . Este compuesto forma cristales sólidos de color amarillo pálido cuando se cristaliza a partir de benceno y éter. ^{[ 1 ]} Tiene un punto de fusión de alrededor de 180 °C y un punto de ebullición de alrededor de 280 °C a una presión de 80 mmHg. ^{[ 2 ]} El metilcolantreno se utiliza en estudios de laboratorio sobre carcinogénesis química. Es un derivado alquilado del benz[ a ]antraceno y tiene un espectro UV similar. El isómero más común es el 3-metilcolantreno, aunque el grupo metilo puede aparecer en otras posiciones.  

El 3-metilcolantreno, un conocido carcinógeno que se acumula en la próstata debido a la degradación del colesterol , está implicado en el cáncer de próstata . Produce sarcomas primarios con facilidad en ratones. ^{[ 3 ]}

En 1933, se publicó el primer artículo sobre el metilcolantreno. En él se describía la síntesis del compuesto. Pocos años después, se hizo evidente que este compuesto tenía propiedades tóxicas para humanos y animales. Por lo tanto, se mostró mucho interés en el compuesto y se utilizó frecuentemente en investigaciones toxicológicas . El metilcolantreno se prueba a menudo en ratones y ratas para obtener información para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Debido a la influencia del compuesto en el sistema nervioso central , se comparan sus respuestas y cambios en la respuesta. También se sabe que, debido a mutaciones genéticas, el compuesto provoca el desarrollo de células cancerosas. ^{[ 4 ]} En 1982, apareció el último artículo sobre la síntesis del metilcolantreno. Se alcanzó un rendimiento del 93% y, por lo tanto, no se realizaron más ajustes al esquema de síntesis.

Primero se sintetizó 3-MC con el método de referencia. ^{[ 5 ]} Posteriormente se mejoró la síntesis del compuesto. ^{[ 6 ] [ 7 ]} La síntesis de 3-MC consta de unos pocos pasos, visualizados en la figura 1; el primer paso es clave para el éxito de la síntesis. La 4-metilindanona (1) reacciona en condensación con la sal de litio de N,N-dietil-1-naftamida (2). A -60 ̊C la reacción de 1 y 2 produjo uniformemente la lactona (3), el producto de adición carbonílica que sufrió conversión al ser tratado con ácido. El ácido libre (4) se obtuvo cuando este último se escindió reductivamente con zinc y álcali. La ciclación del producto ocurrió cuando se trató con ZnCl ₂ en anhídrido acético y dio el compuesto 6-acetoxi-3-MC (5). La reducción de este producto con ácido yodhídrico en ácido propiónico dio como resultado 3-MC.

El 3-MC tiene una función inhibidora en un proceso de dimetilnitrosamina desmetilasa en hígados de rata. La inhibición podría ocurrir al interferir en las conformaciones de la desmetilasa o al interferir en la síntesis y/o degradación de la desmetilasa. Los experimentos mostraron que el Km no cambia después del tratamiento con 3-MC. Esto indica claramente que la afinidad enzimática no se ve afectada por el 3-MC. En cambio, la incubación con 3-MC conduce a una disminución en la cantidad de actividad enzimática . Estos resultados apuntan a la inhibición de la síntesis de desmetilasa y/o a la inducción de la degradación de desmetilasa. Observaciones no publicadas de Venkatesan, Argus y Arcos sugieren que la inhibición de la síntesis de desmetilasa es la más plausible. ^{[ 8 ]}

En la figura (2) se muestra un posible mecanismo para esta reacción. El 3-MC se metaboliza, mediante epoxidación , hidrólisis y otra epoxidación, a un epóxido muy reactivo. Las epoxidaciones son catalizadas por la enzima citocromo P450 . El segundo epóxido no se hidroliza inmediatamente porque se localiza junto a una región de bahía que lo protege. De esta forma, el metabolito puede desplazarse y unirse al ADN, como se muestra en la figura (2). El mecanismo se deriva del mecanismo de unión del benzo[ a ]pireno al ADN. Esto se debe probablemente a que es plausible que dos hidrocarburos aromáticos policíclicos se metabolicen a través de la misma vía. En la figura se utiliza desoxiguanosina , ya que esta base parece unirse al benzo[a]pireno con mucha más frecuencia que las otras bases. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Parece existir un equilibrio entre el 3-MC libre y el 3-MC unido. Resulta difícil determinar cuándo se alcanza dicho equilibrio debido a las dificultades con las mediciones radiactivas. Se estima que una dosis de saturación probable ronda los 40  mg de 3-MC/kg. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

Las investigaciones sobre el efecto del 3-MC en úteros de rata concluyen que el 3-MC actúa como antagonista del estrógeno. Esta hormona sexual, al igual que el 3-MC, es un hidrocarburo aromático policíclico. El 3-MC y el estrógeno se unen a los receptores de estrógeno de forma competitiva, reduciendo la expresión de estrógeno. ^{[ 11 ]}

La MC es metabolizada por los microsomas del hígado de rata en formas oxigenadas que alquilan el ADN. Estos metabolitos oxigenados se unen a ADN de doble y simple cadena. Los datos empíricos muestran que la MC tiende a unirse principalmente a las bases G8. ^{[ 12 ]} Cuando se inyecta en el tejido pulmonar, renal o hepático de ratas, parece que el hígado es capaz de revertir la unión de la MC al ADN. El tejido pulmonar y renal no es capaz de hacerlo, lo que puede explicar por qué la MC es más carcinogénica en los pulmones y los riñones que en el hígado. Para ser carcinogénico, el metabolito de la MC tiene que estar unido covalentemente al ADN. Por lo tanto, es necesario que la MC esté oxigenada para ser carcinogénica. ^{[ 9 ] [ 10 ]} La MC inyectada no se mueve fuera del sitio de inyección. En el cuerpo de una rata, la MC tiene una vida media de aproximadamente 4 semanas. Después de 8 semanas, el 80% de la MC se metaboliza en metabolitos solubles en agua. MC y sus metabolitos se eliminan principalmente del cuerpo a través de las heces (nueve veces más a través de la orina). Tres meses después de la inyección de MC, se reporta que el 85% de las ratas presentan tumores. El 82% de los tumores son sarcomas de células fusiformes. ^{[ 12 ]}

El metilcolantreno se usa frecuentemente para inducir tumores en roedores para la investigación de carcinogénesis y mutagénesis. En un estudio de 1991, se indujeron lesiones precancerosas y cancerosas de pulmón en ratas Wistar mediante una inyección intrabronquial de 3-MC. Después de 30 días, se produjo hiperplasia atípica del epitelio bronquiolar, hiperplasia adenoide o adenomas y carcinoma de células escamosas en 15 (88,2%), 12 (70,6%) y 3 (17,7%) de 17 ratas respectivamente. Después de 60 días, las incidencias fueron 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) y 7/18 (38,9%). Todas las lesiones precancerosas y carcinomas mostraron expresión positiva de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT). ^{[ 13 ]} Jin et al. (2013) encontraron que el equilibrio redox celular se altera por la exposición aguda a 3-MC. Esto provoca que la vía de respuesta regulada por el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) induzca respuestas antioxidantes. ^{[ 14 ]}

El 3-MC es un ligando del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR), que estimula la transcripción dirigida por elementos de respuesta a xenobióticos. Los ligandos del AhR pueden inducir la formación de un complejo AhR-receptor de estrógeno (ER). Se ha descubierto que el 3-MC ejerce actividad estrogénica mediante este mecanismo y mediante la estimulación de la expresión de algunos genes diana endógenos del ER. ^{[ 15 ]} El 3-MC puede causar irritación del tracto respiratorio, irritación de la piel o irritación ocular. ^{[ 16 ]}

• Inventario Nacional de Contaminantes - Hoja informativa sobre hidrocarburos aromáticos policíclicos