Hispanopedia WikiLa N -nitrosodimetilamina ( NDMA ), también conocida como dimetilnitrosamina ( DMN ), es un compuesto orgánico con la fórmula (CH₃ ) ₂NNO . Es uno de los miembros más simples de una amplia clase de nitrosaminas . Es un aceite amarillo volátil. La NDMA ha suscitado gran interés por ser altamente hepatotóxica y un carcinógeno conocido en animales de laboratorio. [ 2 ]
Aparición
Agua potable
De mayor interés general, la NDMA puede producirse durante el tratamiento del agua mediante cloración o cloraminación . La cuestión radica en el nivel de producción. En el estado estadounidense de California, el nivel permitido es de 10 nanogramos/litro. [ 3 ] La provincia canadiense de Ontario estableció el estándar en 9 ng/L. El problema potencial es mayor para el agua reciclada, que puede contener dimetilamina . [ 4 ] Además, la NDMA puede formarse o lixiviarse durante el tratamiento del agua con resinas de intercambio aniónico . [ 5 ]
La contaminación del agua potable con NDMA es motivo de especial preocupación debido a las ínfimas concentraciones a las que resulta perjudicial y a la dificultad de detectarla a dichas concentraciones.
Los niveles relativamente altos de radiación UV en el rango de 200 a 260 nm rompen el enlace N–N. Por lo tanto, se puede utilizar para degradar la NDMA. Además, la ósmosis inversa elimina aproximadamente el 50 % de la NDMA. [ 6 ]
Carne curada
La NDMA se encuentra en bajas concentraciones en numerosos productos de consumo humano, como carne y pescado curados, cerveza, así como durante el uso de productos de tabaco y la inhalación de humo de tabaco. [ 5 ] [ 7 ]
combustible para cohetes
La dimetilhidrazina asimétrica , un combustible para cohetes, es un precursor altamente eficaz de la NDMA:
- (CH 3 ) 2 NNH 2 + O 2 → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
El agua subterránea cerca de los sitios de lanzamiento de cohetes a menudo tiene altos niveles de NDMA. [ 6 ]
Regulación
Estados Unidos
La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) ha establecido una concentración máxima permisible de NDMA en el agua potable de 7 ng/L. [ 8 ] Hasta julio de 2020, la EPA no ha establecido un nivel máximo de contaminante (MCL) reglamentario para el agua potable. En dosis altas, es una "potente hepatotoxina que puede causar fibrosis del hígado " en ratas. [ 9 ] La inducción de tumores hepáticos en ratas después de la exposición crónica a dosis bajas está bien documentada. [ 10 ] Sus efectos tóxicos en humanos se infieren de experimentos con animales, pero no están bien establecidos experimentalmente.
En Estados Unidos, se clasifica como una sustancia extremadamente peligrosa , según lo definido en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. [ 11 ]
unión Europea
En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una opinión que exige a las empresas que tomen medidas para limitar la presencia de nitrosaminas en los medicamentos para uso humano en la medida de lo posible y para garantizar que los niveles de estas impurezas no superen los límites establecidos. [ 12 ] [ 13 ] Las nitrosaminas están clasificadas como probables carcinógenos humanos (sustancias que podrían causar cáncer). Los límites para las nitrosaminas en los medicamentos se han establecido utilizando estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)) basados en la exposición de por vida. [ 12 ] En general, las personas no deberían estar expuestas a un riesgo de por vida de cáncer superior a 1 en 100 000 debido a las nitrosaminas en sus medicamentos. [ 12 ] Los reguladores de la UE tuvieron conocimiento por primera vez de las nitrosaminas en los medicamentos a mediados de 2018 y tomaron medidas regulatorias, incluyendo la retirada de medicamentos y la suspensión del uso de sustancias activas de ciertos fabricantes. [ 12 ] Una revisión posterior del CHMP sobre los medicamentos antihipertensivos con sartanes en 2019 dio lugar a nuevos requisitos para la fabricación de sartanes, mientras que su revisión de 2020 sobre la ranitidina recomendó una suspensión en toda la UE de los medicamentos con ranitidina. [ 12 ]
Química
El núcleo C₂N₂O de la NDMA es planar, como se ha establecido mediante cristalografía de rayos X. El nitrógeno central está unido a dos grupos metilo y al grupo NO con ángulos de enlace de 120°. Las distancias NN y NO son de 1,32 y 1,26 Å, respectivamente. [ 14 ]
La NDMA se forma a partir de diversos compuestos que contienen dimetilamina, por ejemplo, durante la hidrólisis de la dimetilformamida . La dimetilamina puede sufrir aminación oxidativa para formar dimetilhidrazina asimétrica , la cual se oxida al aire para formar NDMA. [ 15 ]
En el laboratorio, la NDMA se puede sintetizar mediante la reacción del ácido nitroso con dimetilamina :
- HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
El mecanismo de su carcinogenicidad implica pasos de activación metabólica que dan como resultado la formación de metildiazonio , un agente alquilante : [ 2 ]
La NDMA reacciona como fuente de N-metilformimina con el reactivo de Lawesson (dando un compuesto con un anillo CNPS-). [ 16 ]
Como veneno
Varios incidentes en los que se utilizó NDMA intencionadamente para envenenar a otra persona han acaparado la atención de los medios de comunicación.
En 1978, un profesor de Ulm, Alemania, fue condenado a cadena perpetua por intentar asesinar a su esposa envenenando mermelada con NDMA y dándosela de comer. Tanto la esposa como el profesor fallecieron posteriormente por insuficiencia hepática. [ 17 ] [ 18 ] Ese mismo año, Steven Roy Harper envenenó limonada con NDMA en la casa de la familia Johnson en Omaha , Nebraska . El incidente provocó la muerte de Duane Johnson, de 30 años, y de Chad Shelton, de 11 meses. [ 19 ] Por su crimen, Harper fue condenado a muerte, pero se suicidó en prisión antes de que se pudiera ejecutar. [ 20 ]
En el caso de envenenamiento de Fudan de 2013 , Huang Yang, estudiante de posgrado de medicina en la Universidad de Fudan , fue víctima de un envenenamiento en Shanghái , China . Huang fue envenenado por su compañero de habitación, Lin Senhao, quien había colocado NDMA en el dispensador de agua de su dormitorio. Lin afirmó que solo lo hizo como una broma del Día de los Inocentes. Fue condenado a muerte y ejecutado en 2015. [ 21 ]
En 2018, se utilizó NDMA en un intento de envenenamiento en la Universidad Queen's de Kingston, Canadá.
contaminación por drogas
En 2018, y nuevamente en 2019, varias marcas de valsartán fueron retiradas del mercado debido a la contaminación con NDMA. [ 22 ] [ 23 ] En 2019, la ranitidina fue retirada del mercado en todo el mundo debido a la contaminación con NDMA. [ 24 ] En diciembre de 2019, la FDA comenzó a analizar muestras del medicamento para la diabetes metformina para detectar NDMA. [ 25 ] El anuncio de la FDA se produjo tras la retirada de tres versiones de metformina en Singapur y la solicitud de la Agencia Europea de Medicamentos a los fabricantes para que realizaran pruebas de detección de NDMA. [ 26 ] [ 27 ]
En septiembre de 2019, se descubrió N -nitrosodimetilamina en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiros del mercado. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] En abril de 2020, la ranitidina fue retirada del mercado de Estados Unidos, suspendida en la Unión Europea y suspendida en Australia debido a preocupaciones sobre la NDMA. [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
En agosto de 2021, se emitió una alerta de retirada de medicamentos de clase 2 para un lote de solución oral de clorhidrato de metformina de 500 mg/5 ml de Rosemont Pharmaceuticals Limited, que se distribuyó por primera vez en diciembre de 2020, debido a la identificación de niveles de NDMA superiores a los aceptables. [ 38 ]
Efecto sobre los sistemas biológicos
Un estudio ha demostrado que la NDMA altera la biosíntesis de arginina, el mantenimiento del genoma mitocondrial y la reparación del daño del ADN en la levadura. [ 39 ]
Referencias
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La FDA observó que el método de prueba utilizado por un laboratorio externo utiliza temperaturas más altas. Las temperaturas más altas generaron niveles muy altos de NDMA en productos de ranitidina debido al procedimiento de prueba. La FDA publicó el método para analizar bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) para detectar impurezas de nitrosamina. Ese método no es adecuado para analizar la ranitidina porque calentar la muestra genera NDMA.
La FDA recomienda utilizar un protocolo de prueba LC-HRMS para analizar muestras de ranitidina. El método de prueba LC-HRMS de la FDA no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en medicamentos de ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los organismos reguladores internacionales que utilizan métodos de análisis LC-MS similares también han demostrado la presencia de bajos niveles de NDMA en muestras de ranitidina.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público . - ↑ "La FDA solicita la retirada del mercado de todos los productos con ranitidina (Zantac)" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (Comunicado de prensa). 1 de abril de 2020. Archivado del original el 1 de abril de 2020. Consultado el 1 de abril de 2020 .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
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Enlaces externos
- Guía de bolsillo del CDC-NIOSH sobre riesgos químicos
- Desarrollo de un método para la determinación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en agua potable.
- "Impurezas de nitrosaminas en medicamentos: Guía" . Salud Canadá . 4 de abril de 2022.
- Nitrosaminas
- Hepatotoxinas
- Carcinógenos del grupo 2A de la IARC
- Compuestos orgánicos con 2 átomos de carbono
