Metisticina

La metisticina es una de las seis kavalactonas principales que se encuentran en la planta de kava . ^{[ 1 ]} Potencia la actividad del receptor GABA _A , actuando como un modulador positivo sin afectar el sitio de unión de las benzodiazepinas . Este efecto se atribuye a características estructurales como su anillo de lactona angular y es similar en potencia a otras kavalactonas como la kavaína y la dihidrometisticina . La metisticina también induce la enzima hepática CYP1A1 , que participa en la toxicidad del benzo[a]pireno en un metabolito altamente carcinogénico . Sin embargo, dicha inducción no se ha observado in vivo en humanos ni en animales. Además, la metisticina es un inactivador del mecanismo de acción de CYP2C9 , inhibiendo irreversiblemente la enzima a través de intermediarios reactivos dependientes de NADPH, lo que sugiere posibles interacciones con medicamentos metabolizados por CYP2C9.

Potencia la actividad de unión del receptor GABA_A. Específicamente, a una concentración de 0,1 micromolar , la (+)-metisticina aumenta la unión del ligando del receptor [ ^³H ]bicuculina metcloruro entre un 18 % y un 28 %, lo que indica que actúa como un modulador positivo del receptor GABA _A. Este efecto modulador es similar en intensidad al de kavapironas relacionadas, como la (+)-kavaína y la (+)-dihidrometisticina. Es importante destacar que el efecto de la metisticina no se debe a la interacción con el receptor de benzodiazepinas, ya que no influye en la unión del [ ^³H ] flunitrazepam , que es un ligando del receptor de benzodiazepinas. Las características estructurales, como el anillo de lactona angular presente en la metisticina y otros enólidos, son cruciales para esta actividad. En general, la metisticina mejora la función del receptor GABA_A a través de un mecanismo distinto al de las benzodiazepinas, contribuyendo a las propiedades neuroactivas de la kava. ^{[ 2 ]}

La metisticina induce la función de la enzima hepática CYP1A1. Esta enzima está involucrada en la toxificación del benzo[ a ]pireno en (+)-benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido , una sustancia altamente carcinogénica. Otro compuesto relacionado es la dihidrometisticina, que también induce la función de CYP1A1. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Hasta el momento, ningún informe ha descrito un aumento en la expresión de CYP1A1 en animales o humanos in vivo por parte de ningún componente de la kava. ^{[ 6 ]}

Se estudiaron sus efectos sobre las enzimas del citocromo P450 . Se encontró que inhibe de forma fuerte e irreversible el CYP2C9 de manera dependiente del tiempo, la concentración y el NADPH, con una inhibición de aproximadamente el 85% a 50 μM. El análisis cinético reveló un KI de 13,32 μM, un kinact de 0,054 min⁻¹ ^y una vida media de inactivación de alrededor de 12,8 minutos. La inhibición fue parcialmente prevenida por sulfafenazol (un inhibidor del CYP2C9), pero no por antioxidantes como la catalasa o el glutatión . La evidencia sugiere la participación de intermediarios reactivos: un carbeno (ya que K₃Fe ₍ CN) _₆ restauró cierta actividad) y una ortoquinona dependiente de NADPH atrapada por el glutatión. Las enzimas CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 participaron en la bioactivación de la metisticina . En general, la metisticina actúa como un inactivador de CYP2C9 mediante la formación de un intermediario reactivo. ^{[ 7 ]}