Lovastatina

La lovastatina , vendida bajo la marca Mevacor, entre otras, es un medicamento estatínico que se utiliza para tratar el colesterol alto y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares . ^{[ 2 ]} Se recomienda su uso junto con cambios en el estilo de vida. ^{[ 2 ]} Se administra por vía oral. ^{[ 2 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, dolores musculares, sarpullido y dificultad para dormir. ^{[ 2 ]} Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , degradación muscular e insuficiencia renal . ^{[ 2 ]} Su uso durante el embarazo puede dañar al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . ^{[ 3 ]} Actúa disminuyendo la capacidad del hígado para producir colesterol al bloquear la enzima HMG-CoA reductasa . ^{[ 2 ]}

La lovastatina fue patentada en 1979 y aprobada para uso médico en 1987. ^{[ 4 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 5 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 2 ]} En 2023, fue el 132.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Los principales usos de la lovastatina son el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares . ^{[ 8 ]} Se recomienda su uso únicamente después de que otras medidas, como la dieta, el ejercicio y la reducción de peso, no hayan mejorado los niveles de colesterol. ^{[ 8 ]}

La lovastatina suele ser bien tolerada, siendo los efectos secundarios más comunes, en orden aproximadamente descendente de frecuencia: elevación de la creatina fosfoquinasa , flatulencia , dolor abdominal, estreñimiento, diarrea , dolores musculares , náuseas, indigestión , debilidad, visión borrosa, erupción cutánea, mareos y calambres musculares. ^{[ 9 ]} Al igual que con todos los fármacos estatínicos, ocasionalmente puede causar miopatía , hepatotoxicidad (daño hepático), dermatomiositis o rabdomiólisis . ^{[ 9 ]} Esto puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata a tiempo, por lo que cualquier dolor o debilidad muscular inexplicable mientras se toma lovastatina debe mencionarse de inmediato al médico que la prescribe. Otros efectos secundarios poco comunes que deben mencionarse de inmediato al médico que la prescribe o a un servicio médico de urgencias incluyen: ^{[ 10 ]}

Estos efectos secundarios menos graves deben notificarse igualmente si persisten o aumentan en gravedad: ^{[ 10 ]}

Al igual que con la atorvastatina , la simvastatina y otras estatinas metabolizadas por la enzima CYP3A4 , el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con lovastatina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Los componentes del zumo de pomelo, el flavonoide naringina o la furanocumarina bergamotina , inhiben la CYP3A4 in vitro ^{[ 13 ]} y podrían explicar el efecto in vivo del concentrado de zumo de pomelo, que disminuye la depuración metabólica de la lovastatina y aumenta sus concentraciones plasmáticas ^{[ 14 ] .}

La lovastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), una enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato. ^{[ 15 ]} El mevalonato es un componente esencial para la biosíntesis del colesterol y la lovastatina interfiere en su producción al actuar como un inhibidor competitivo reversible de la HMG-CoA, que se une a la HMG-CoA reductasa. La lovastatina es un profármaco , una lactona inactiva en su forma nativa, la forma de anillo cerrado gamma-lactona en la que se administra, que se hidroliza in vivo a la forma de anillo abierto β-hidroxiácido; que es la forma activa.

Se han estudiado la lovastatina y otras estatinas por sus efectos quimiopreventivos y quimioterapéuticos . En los primeros estudios no se observaron tales efectos. ^{[ 16 ]} Investigaciones más recientes revelaron algunos efectos quimiopreventivos y terapéuticos para ciertos tipos de cáncer, especialmente en combinación con otros fármacos anticancerígenos. ^{[ 17 ]} Es probable que estos efectos estén mediados por la capacidad de las estatinas para reducir la actividad del proteasoma , lo que conduce a la acumulación de los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina p21 y p27 , y a la posterior detención en la fase G ₁ , como se observa en células de diferentes líneas celulares cancerosas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

La compactina y la lovastatina, productos naturales con un potente efecto inhibidor sobre la HMG-CoA reductasa , fueron descubiertas en la década de 1970 y se sometieron a desarrollo clínico como fármacos potenciales para reducir el colesterol LDL . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

En 1982, se llevaron a cabo algunas investigaciones clínicas a pequeña escala con lovastatina, un producto natural derivado de policétidos aislado de Aspergillus terreus , en pacientes de muy alto riesgo. En dichas investigaciones se observaron reducciones drásticas del colesterol LDL, con muy pocos efectos adversos. Tras los estudios adicionales de seguridad en animales con lovastatina, que no revelaron toxicidad del tipo que se creía asociado a la compactina, continuaron los estudios clínicos.

Los ensayos a gran escala confirmaron la eficacia de la lovastatina. La tolerabilidad observada siguió siendo excelente, y la lovastatina fue aprobada por la FDA de EE. UU. en 1987. ^{[ 23 ]} Fue la primera estatina aprobada por la FDA. ^{[ 24 ]}

La lovastatina también es producida naturalmente por ciertos hongos superiores , como Pleurotus ostreatus (seta ostra) y especies de Pleurotus estrechamente relacionadas. ^{[ 25 ]} La investigación sobre el efecto de la seta ostra y sus extractos en los niveles de colesterol de animales de laboratorio ha sido extensa, ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} aunque el efecto se ha demostrado en un número muy limitado de sujetos humanos. ^{[ 37 ]}

En 1998, la FDA prohibió la venta de suplementos dietéticos derivados del arroz de levadura roja , que contiene naturalmente lovastatina, argumentando que los productos que contienen agentes recetados requieren aprobación de medicamentos. ^{[ 38 ]} El juez Dale A. Kimball del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah , concedió una moción del fabricante de Cholestin, Pharmanex, que alegaba que la prohibición de la agencia era ilegal según la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994 porque el producto se comercializaba como un suplemento dietético, no como un medicamento. ^{[ 39 ]}

El objetivo es disminuir los niveles excesivos de colesterol a una cantidad compatible con el mantenimiento de la función corporal normal. El colesterol se biosintetiza en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que inicialmente implican tres condensaciones sucesivas de unidades de acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este se reduce a mevalonato y luego se convierte en una serie de reacciones en los isoprenos que son bloques de construcción del escualeno , el precursor inmediato de los esteroles, que se cicla a lanosterol (un esterol metilado) y luego se metaboliza a colesterol. Varios intentos iniciales para bloquear la síntesis de colesterol dieron como resultado agentes que inhibían la vía biosintética tardía entre el lanosterol y el colesterol. Un paso limitante importante en la vía metabólica se produce a nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA a ácido mevalónico, y que ha sido considerada un objetivo principal para la intervención farmacológica durante varios años. ^{[ 15 ]}

La HMG-CoA reductasa interviene en las primeras etapas de la vía biosintética y es uno de los primeros pasos clave en la formación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría provocar la acumulación de HMG-CoA, un intermediario hidrosoluble que, posteriormente, se metaboliza fácilmente en moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa daría lugar a la acumulación de intermediarios lipofílicos con un anillo esterólico.

La lovastatina fue el primer inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa en recibir aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El primer avance en la búsqueda de un inhibidor potente, específico y competitivo de la HMG-CoA reductasa se produjo en 1976, cuando Endo et al. informaron del descubrimiento de la mevastatina , un metabolito fúngico altamente funcionalizado, aislado de cultivos de Penicillium citrium . ^{[ 40 ]}

Biosíntesis

La biosíntesis de lovastatina ocurre a través de una vía iterativa de la policétido sintasa (PKS) de tipo I. Los seis genes que codifican las enzimas esenciales para la biosíntesis de lovastatina son lovB, lovC, lovA, lovD, lovG y lovF. ^{[ 41 ] [ 42 ]} La síntesis de dihidromonacolina L requiere un total de 9-malonil Coa. ^{[ 41 ]} Procede en la vía PKS hasta que llega a (E) un hexacétido, donde sufre una cicloadición de Diels-Alder para formar los anillos fusionados. Después de la ciclación continúa a través de la vía PKS hasta que llega a (I) un nonacétido, que luego sufre liberación de LovB a través de la tioesterasa codificada por LovG. La dihidromonacolina L, (J), luego sufre oxidación y deshidratación a través de una oxigenasa del citocromo P450 codificada por LovA para obtener monacolina J, (L) .

El dominio MT de lovB es activo en la conversión de ( B) a ( C) cuando transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) al tetracétido (C) . ^{[ 41 ]} Debido a que LovB contiene un dominio ER inactivo, LovC es necesario en pasos específicos para obtener productos completamente reducidos. La organización de dominios de LovB, LovC, LovG y LovF se muestra en la Figura 2. El dominio ER inactivo de lovB se muestra con un óvalo y donde LovC actúa en trans a LovB se muestra con un recuadro rojo.

En una vía paralela, la cadena lateral dicétida de la lovastatina se sintetiza mediante otra enzima policétido sintasa de tipo I altamente reductora codificada por LovF. Finalmente, la cadena lateral, 2-metilbutirato (M), se une covalentemente al grupo hidroxilo C-8 de la monacolina J (L) mediante una transesterasa codificada por LovD para formar la lovastatina.