Vía del mevalonato

La vía del mevalonato , también conocida como vía de los isoprenoides o vía de la HMG-CoA reductasa, es una vía metabólica esencial presente en eucariotas , arqueas y algunas bacterias . ^{[ 1 ]} Esta vía produce dos bloques de construcción de cinco carbonos llamados isopentenil pirofosfato (IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP), que se utilizan para producir isoprenoides , una clase diversa de más de 30 000 biomoléculas como el colesterol , la vitamina K , la coenzima Q10 y todas las hormonas esteroides . ^{[ 2 ]}

La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y termina con la producción de IPP y DMAPP. ^{[ 3 ]} Es más conocida por ser el objetivo de las estatinas , una clase de fármacos para reducir el colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa dentro de la vía del mevalonato.

La vía del mevalonato en eucariotas, arqueas y eubacterias comienza de la misma manera. El único sustrato de carbono de esta vía es el acetil-CoA. El primer paso condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA . A esto le sigue una segunda condensación para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). La reducción de HMG-CoA produce (R) -mevalonato . Estos tres primeros pasos enzimáticos se denominan vía superior del mevalonato. ^{[ 4 ]}

La vía del mevalonato inferior, que convierte el (R) -mevalonato en IPP y DMAPP, tiene 3 variantes. En eucariotas , el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH y luego se descarboxila para producir IPP. ^{[ 4 ]} En algunas arqueas, como Haloferax volcanii , el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, se descarboxila para producir isopentenil fosfato (IP) y finalmente se fosforila de nuevo para producir IPP (Vía del mevalonato arqueal I). ^{[ 5 ]} Una tercera variante de la vía del mevalonato, encontrada en Thermoplasma acidophilum , fosforila el mevalonato en la posición 3-OH seguido de la fosforilación en la posición 5-OH. El metabolito resultante, mevalonato-3,5-bisfosfato, se descarboxila a IP y finalmente se fosforila para producir IPP (Vía del mevalonato arqueal II). ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Varias enzimas clave pueden activarse mediante la regulación transcripcional del ADN tras la activación de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esteroles-1 y -2). Este sensor intracelular detecta niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena por la vía de la HMG-CoA reductasa, además de aumentar la captación de lipoproteínas mediante la regulación positiva del receptor de LDL . La regulación de esta vía también se logra controlando la tasa de traducción del ARNm, la degradación de la reductasa y la fosforilación. ^{[ 1 ]}

Varios fármacos actúan sobre la vía del mevalonato :

• Estatinas (utilizadas para disminuir los niveles de colesterol );
• Bifosfonatos (utilizados para tratar diversas enfermedades degenerativas óseas como la osteoporosis ^{[ 8 ]} )

Varias enfermedades afectan la vía del mevalonato :

• Deficiencia de mevalonato quinasa
  • Aciduria mevalónica
  • Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS).

Las plantas , la mayoría de las bacterias y algunos protozoos como los parásitos de la malaria tienen la capacidad de producir isoprenoides usando una vía alternativa llamada metileritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato . ^{[ 9 ]} El producto de ambas vías, la vía mevalonato y la vía MEP, es el mismo, IPP y DMAPP; sin embargo, las reacciones enzimáticas para convertir acetil-CoA en IPP son completamente diferentes. La interacción entre las dos vías metabólicas se puede estudiar usando isótopos ^{de 13} C-glucosa . ^{[ 10 ]} En las plantas superiores, la vía MEP opera en los plastidios mientras que la vía mevalonato opera en el citosol . ^{[ 9 ]} Ejemplos de bacterias que contienen la vía MEP incluyen Escherichia coli y patógenos como Mycobacterium tuberculosis .

• Página del Instituto Politécnico Rensselaer sobre la síntesis del colesterol (incluida su regulación).