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miR-132

En biología molecular, el microARN miR-132 es una molécula de ARN corta no codificante . Los microARN regulan la expresión de otros genes mediante diversos mecanismos, generalme...

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En biología molecular, el microARN miR-132 es una molécula de ARN corta no codificante . Los microARN regulan la expresión de otros genes mediante diversos mecanismos, generalmente reduciendo los niveles de proteínas a través de la escisión de los ARNm o la represión de su traducción. Se han descrito varios genes diana del miR-132, entre ellos mediadores del desarrollo neurológico , la transmisión sináptica , la inflamación y la angiogénesis .

Expresión

miR-132 surge del clúster miR-212/132 ubicado en el intrón de un gen no codificante en el cromosoma 11 del ratón. Se encontró que la transcripción de este clúster es potenciada por el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP). En las células neuronales, se sabe que el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) induce la transcripción de este clúster; se cree que la vía implica la activación de ERK1/2 mediada por BDNF, que a su vez activa MSK, otra enzima quinasa . La fosforilación mediada por MSK de un residuo de serina en CREB puede entonces potenciar la producción de miR-132. Los ratones knockout de MSK aún producen miR-132 en respuesta a BDNF, pero a un nivel significativamente menor, lo que indica que puede haber una vía alternativa en funcionamiento. [ 1 ] Los activadores de la fosforilación de CREB, por ejemplo, la unión de forskolina y KSHV a dianas de células endoteliales, también pueden potenciar la producción de miR-132 in vitro. Los niveles de miR-132 aumentan después de una convulsión, lo que sugiere fuertemente una relación causal entre la activación neuronal y la transcripción de miR-132. [ 2 ] Un ejemplo de este fenómeno se encuentra en el núcleo supraquiasmático , donde se cree que miR-132 participa en el restablecimiento del reloj circadiano en respuesta a la luz. [ 3 ] Los mediadores inflamatorios como el lipopolisacárido (LPS) también están implicados en la inducción de la expresión de miR-132.

Función en las células neuronales

miR-132 se encuentra en altas concentraciones en células neuronales. Se han identificado elementos de reconocimiento para este miRNA en varios ARNm celulares. Uno de estos ARNm es el de p250GAP , una proteína activadora de GTPasa vinculada a la diferenciación neuronal. miR-132 y su sitio de reconocimiento en el ARNm de p250GAP están altamente conservados entre los vertebrados, y se sospecha que su interacción desempeña un papel en la neurogénesis de los vertebrados . Al disminuir los niveles de p250GAP, miR-132 promueve el crecimiento y la ramificación neuronal. [ 4 ]

Otro objetivo de miR-132 es MeCP2 , cuyo ARNm se expresa como una variante "larga" en las células neuronales. Esta variante contiene un elemento de reconocimiento para miR-132 en su 3'UTR extendida. El miRNA-132 podría estar involucrado en un mecanismo homeostático que regula los niveles de MeCP2 en el cerebro. MeCP2 aumenta los niveles de BDNF en el cerebro, lo que a su vez incrementa la transcripción del clúster miR-212/132. Un aumento en el nivel de miRNA-132 disminuye los niveles de MeCP2 y restablece el equilibrio. La desregulación de los niveles de MeCP2 está relacionada con trastornos neurológicos, incluido el síndrome de Rett . [ 5 ]

Actualmente se está estudiando el papel de miR-132 en la función sináptica. Se cree que un aumento de miR-132 relacionado con BDNF produce un aumento en los niveles de proteínas postsinápticas. [ 6 ] Se ha descubierto que miR-132 se asocia con la proteína de retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP ) y puede estar implicado en la selección de ARNm, incluidos aquellos que regulan la función sináptica, para sufrir supresión traslacional a través de un mecanismo dependiente de FMRP. [ 7 ]

miR-132 también podría ser responsable de limitar la inflamación en el cerebro. Una secuencia de reconocimiento para este miRNA se encuentra en el ARNm de la acetilcolinesterasa (AChE), que degrada la acetilcolina (ACh). Al silenciar la expresión de AChE, los niveles de ACh aumentan e inhiben la inflamación periférica. [ 8 ]

Infección e inflamación

Fuera del cerebro, miR-132 también puede modular la inflamación; la transcripción es estimulada por LPS y aumenta en una etapa bastante temprana de la infección por herpesvirus. Se ha observado que la infección por KSHV en células endoteliales, así como la infección por HSV-1 o HCMV en monocitos, inducen este aumento. En este caso, el objetivo de la supresión traslacional parece ser p300 , una proteína que se asocia con CREB y es un importante mediador de la inmunidad antiviral. Al disminuir los niveles de p300, se ve afectada la expresión de IFN-β , ISG15 , IL-1β e IL6 , lo que resulta en la supresión neta de la inmunidad antiviral. miR-132 se induce solo transitoriamente después de la infección; el silenciamiento de p300 produce una reducción en la transcripción mediada por CREB del clúster miR-212/132, formando así un bucle de retroalimentación negativa . [ 9 ]

Se ha observado que el plasma de pacientes con artritis reumatoide (AR) contiene niveles más bajos de miR-132 en comparación con muestras de individuos sanos. [ 10 ] Dado que la AR es una enfermedad autoinmune e inflamatoria, es posible que el miR-132 ayude a regular la inflamación en las articulaciones sanas.

Por el contrario, se ha implicado al miR-132 en la promoción de la inflamación en los adipocitos. El objetivo del silenciamiento de ARN en este caso es SirT1 , una enzima desacetilasa . La subunidad p65 de NF-κB es un sustrato de SirT1; en ausencia de actividad de SirT1, NFκB está activo, promoviendo la inflamación y la producción de las quimiocinas IL-8 y MCP-1 . Este proceso está implicado en la inflamación crónica que puede subyacer a la resistencia a la insulina en personas obesas y puede ocurrir en respuesta a la privación de suero. [ 11 ]

Angiogénesis y cáncer

miR-132 puede inducir la proliferación de células endoteliales y se ha implicado en la neovascularización. Factores angiogénicos como VEGF y bFGF son activadores de CREB que teóricamente podrían inducir la producción de miR-132 en células endoteliales. En este caso, el miRNA puede silenciar la expresión de p120RasGAP , fijando a Ras en una conformación activa unida a GTP para inducir la proliferación. [ 12 ] Este papel angiogénico podría implicar a miR-132 en la oncogénesis, y se sabe que este miRNA se sobreexpresa en leucemias linfoblásticas crónicas. [ 13 ] miR-132 también forma parte de la "firma" de miRNA recientemente identificada en el osteosarcoma de mamíferos, aunque su papel directo en la oncogénesis aún no se ha descrito completamente. [ 14 ]

Patología cardíaca

Se ha descubierto que el miR-132 inhibe la patología cardíaca en roedores. [ 15 ] La sobreactivación del miR-132 ante diversos tipos de estrés cardíaco provoca una remodelación adversa del tejido cardíaco que está implicada en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC). La inhibición del miR-132 es una estrategia válida para la prevención de la progresión de la insuficiencia cardíaca en la cardiopatía hipertrófica. [ 16 ] CDR132L es el primer inhibidor de oligonucleótido antisentido sintético de su clase dirigido al miR-132, desarrollado por Cardior Pharmaceuticals en el marco de la estrategia terapéutica para unirse a los niveles anormales de miR-132 y así detener y revertir el desarrollo de la remodelación cardíaca perjudicial. Actualmente, CDR132L se está investigando en un ensayo clínico de fase 2 HF-REVERT. [ 17 ]

Otros objetivos

El ARNm del receptor de angiotensina II tipo 1 también sufre silenciamiento mediado por miR-132. [ 18 ] KIAA1211L también es un objetivo predicho de miR-132. [ 19 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Remenyi J, Hunter CJ, Cole C, Ando H, Impey S, Monk CE, Martin KJ, Barton GJ, Hutvagner G, Arthur JS (2010). "Regulación del locus miR-212/132 por MSK1 y CREB en respuesta a neurotrofinas" (PDF) . Biochem. J. 428 ( 2): 281–91 . doi : 10.1042/BJ20100024 . PMID 20307261 . 
  2. ↑ Nudelman AS, DiRocco DP, Lambert TJ, Garelick MG, Le J, Nathanson NM, Storm DR (2010). " La actividad neuronal induce rápidamente la transcripción del microARN-132 regulado por CREB, in vivo" . Hippocampus . 20 (4): 492–8 . doi : 10.1002/hipo.20646 . PMC 2847008. PMID 19557767 .  
  3. ↑ Cheng HY, Papp JW, Varlamova O, Dziema H, Russell B, Curfman JP, Nakazawa T, Shimizu K, Okamura H, Impey S, Obrietan K (2007). " Modulación del período del reloj circadiano y sincronización por microARN" . Neuron . 54 (5): 813–29 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.05.017 . PMC 2590749. PMID 17553428 .  
  4. ↑ Vo N, Klein ME, Varlamova O, Keller DM, Yamamoto T, Goodman RH, Impey S (2005). "Un microARN inducido por la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc regula la morfogénesis neuronal" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (45): 16426–31 . doi : 10.1073/pnas.0508448102 . PMC 1283476. PMID 16260724 .  
  5. ↑ Klein ME, Lioy DT, Ma L, Impey S, Mandel G, Goodman RH (2007). "Regulación homeostática de la expresión de MeCP2 por un microARN inducido por CREB". Nat Neurosci . 10 (12): 1513– 4. doi : 10.1038/nn2010 . PMID 17994015 . S2CID 29308441 .  
  6. ↑ Kawashima H, Numakawa T, Kumamaru E, Adachi N, Mizuno H, Ninomiya M, Kunugi H, Hashido K (2010). "Los glucocorticoides atenúan la regulación positiva de los receptores de glutamato dependiente del factor neurotrófico derivado del cerebro mediante la supresión de la expresión del microARN-132". Neuroscience . 165 ( 4): 1301–11 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.11.057 . PMID 19958814. S2CID 23619017 .  
  7. ↑ Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP, Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA, Sheng M (2010). "Regulación de la estructura y función sináptica por los microARN miR-125b y miR-132 asociados a FMRP" . Neuron . 65 (3): 373–84 . doi : 10.1016/j.neuron.2010.01.005 . PMC 5018398. PMID 20159450 .  
  8. ↑ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). "El microARN-132 potencia la señalización antiinflamatoria colinérgica al dirigirse a la acetilcolinesterasa" . Immunity . 31 (6): 965–73 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.019 . PMID 20005135 . 
  9. ↑ Lagos D, Pollara G, Henderson S, Gratrix F, Fabani M, Milne RS, Gotch F, Boshoff C (2010). "miR-132 regula la inmunidad innata antiviral mediante la supresión del coactivador transcripcional p300". Nat Cell Biol . 12 (5): 513– 9. doi : 10.1038/ncb2054 . PMID 20418869. S2CID 26625810 .  
  10. ↑ Murata K, Yoshitomi H, Tanida S, Ishikawa M, Nishitani K, Ito H, Nakamura T (2010). " MicroARN plasmáticos y del líquido sinovial como biomarcadores potenciales de la artritis reumatoide y la osteoartritis" . Arthritis Research & Therapy . 12 (3): R86. doi : 10.1186/ar3013 . PMC 2911870. PMID 20470394 .  
  11. ↑ Strum JC, Johnson JH, Ward J, Xie H, Feild J, Hester A, Alford A, Waters KM (2009). " El microARN 132 regula la producción de quimiocinas inducida por estrés nutricional mediante la represión de SirT1" . Mol Endocrinol . 23 (11): 1876–84 . doi : 10.1210/me.2009-0117 . PMC 5419165. PMID 19819989 .  
  12. ↑ Anand S, Majeti BK, Acevedo LM, Murphy EA, Mukthavaram R, Scheppke L, Huang M, Shields DJ, Lindquist JN, Lapinski PE, King PD, Weis SM, Cheresh DA (2010). "La pérdida de p120RasGAP mediada por microARN-132 activa el endotelio para facilitar la angiogénesis patológica" . Nat Med . 16 (8): 909–14 . doi : 10.1038/nm.2186 . PMC 3094020. PMID 20676106 .  
  13. ^ Calin GA, Liu CG, Sevignani C, Ferracin M, Felli N, Dumitru CD, Shimizu M, Cimmino A, Zupo S, Dono M, Dell'Aquila ML, Alder H, Rassenti L, Kipps TJ, Bullrich F, Negrini M, Croce CM (2004). "El perfil de microARN revela firmas distintas en las leucemias linfocíticas crónicas de células B" . Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 101 (32): 11755– 60. Código bibliográfico : 2004PNAS..10111755C . doi : 10.1073/pnas.0404432101 . PMC 511048 . PMID 15284443 .  
  14. ↑ Gougelet A, Pissaloux D, Besse A, Perez J, Duc A, Dutour A, Blay JY, Alberti L (2010). "Perfiles de miRNA en osteosarcoma como herramienta predictiva para la respuesta a ifosfamida" . Int J Cancer . 129 (3): 680– 690. doi : 10.1002/ijc.25715 . PMID 20949564 . 
  15. ↑ "Investigadores previenen la insuficiencia cardíaca en ratones" .
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  19. ↑ Mooney, C. (2012). "Predicción de receptores de unión a proteínas lineales cortos". Journal of Molecular Biology . 415 (1): 193– 204. doi : 10.1016/j.jmb.2011.10.025 . hdl : 10197/3395 . PMID 22079048 . 
  • Página para la familia de precursores de microARN mir-132 en Rfam.