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Microquimerismo

Durante el embarazo, puede producirse un intercambio bidireccional de células inmunitarias a través de la placenta . Las células intercambiadas pueden multiplicarse y establecer...

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Durante el embarazo, puede producirse un intercambio bidireccional de células inmunitarias a través de la placenta . Las células intercambiadas pueden multiplicarse y establecer líneas celulares duraderas que permanecen inmunológicamente activas incluso décadas después del parto.

El microquimerismo es la presencia de un pequeño número de células en un individuo que se han originado de otro individuo y, por lo tanto, son genéticamente distintas. Este fenómeno puede estar relacionado con ciertos tipos de enfermedades autoinmunes, aunque los mecanismos responsables no están claros. El término proviene del prefijo "micro" + "quimerismo", basado en la Quimera de la mitología griega. El concepto se descubrió por primera vez en la década de 1960 y el término se popularizó en la década de 1970. [ 1 ]

Tipos

Humano

En los humanos (y quizás en todos los mamíferos placentarios ), la forma más común es el microquimerismo fetomaterno (también conocido como microquimerismo de células fetales o quimerismo fetal ), mediante el cual las células de un feto atraviesan la placenta y establecen linajes celulares dentro de la madre. Se ha documentado que las células fetales persisten y se multiplican en la madre durante varias décadas. [ 2 ] [ 3 ] Se desconoce el fenotipo exacto de estas células, aunque se han identificado varios tipos celulares diferentes, como diversos linajes inmunitarios, células madre mesenquimales y células derivadas de la placenta. [ 4 ] Un estudio de 2012 en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , Seattle, detectó células con el cromosoma Y en múltiples áreas del cerebro de mujeres fallecidas. [ 5 ]

El microquimerismo fetomaterno se produce durante el embarazo y poco después del parto en la mayoría de las mujeres. Sin embargo, no todas las mujeres que han tenido hijos presentan células fetales. Algunos estudios sugieren que el microquimerismo fetomaterno podría estar influenciado por los ligandos de las inmunoglobulinas de células asesinas (KIR) . [ 6 ] Los linfocitos también influyen en el desarrollo del microquimerismo fetomaterno persistente, ya que las células asesinas naturales (NK) constituyen aproximadamente el 70 % de los linfocitos en el primer trimestre del embarazo. Los patrones de KIR en las células NK maternas y los ligandos de KIR en las células fetales podrían tener un efecto sobre el microquimerismo fetomaterno. En un estudio, las madres con KIR2DS1 mostraron niveles más altos de microquimerismo fetomaterno en comparación con las madres que no presentaban este KIR activador. [ 6 ]

Se desconocen las posibles consecuencias para la salud de estas células. Una hipótesis plantea que estas células fetales podrían desencadenar una reacción de injerto contra huésped que conduzca a una enfermedad autoinmune . Esto ofrece una posible explicación de por qué muchas enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres de mediana edad. [ 7 ] Otra hipótesis plantea que las células fetales llegan al tejido materno lesionado o enfermo, donde actúan como células madre y participan en la reparación. [ 8 ] [ 9 ] También es posible que las células fetales sean simplemente observadoras inocentes y no tengan ningún efecto sobre la salud materna. [ 10 ]

Tras dar a luz, entre el 50 % y el 75 % de las mujeres portan líneas celulares inmunitarias fetales. También se encuentran células inmunitarias maternas en la descendencia, dando lugar al microquimerismo materno-fetal , aunque este fenómeno es aproximadamente la mitad de frecuente que el anterior. [ 11 ]

También se ha demostrado la existencia de microquimerismo después de transfusiones de sangre a una población de pacientes gravemente inmunocomprometidos que sufrieron traumatismos . [ 12 ]

Otras posibles fuentes de microquimerismo incluyen la gestación , [ 13 ] el hermano mayor, el hermano gemelo o el gemelo evanescente de un individuo, con la recepción de las células en el útero. El microquimerismo feto-materno es especialmente frecuente después de un aborto o un aborto espontáneo. [ 14 ]

Animal

El microquimerismo se presenta en la mayoría de los pares de gemelos en el ganado bovino . En el ganado bovino (y otros bovinos ), las placentas de los gemelos dicigóticos generalmente se fusionan y los gemelos comparten la circulación sanguínea, lo que resulta en un intercambio de líneas celulares. Si los gemelos son un par macho-hembra, se produce microquimerismo XX/XY, y las hormonas masculinas masculinizan parcialmente a la novilla (hembra), creando una novilla freemartin o freemartin . Las freemartins tienen apariencia femenina, pero son infértiles y, por lo tanto, no pueden utilizarse para la reproducción ni la producción lechera . El microquimerismo proporciona un método para diagnosticar esta condición, ya que se puede detectar material genético masculino en una muestra de sangre. [ 15 ]

Microquimerismo fetomaterno en el cerebro

Varios estudios han identificado ADN masculino en los cerebros de mujeres humanas y ratones que previamente estuvieron embarazadas de un feto masculino. [ 16 ] [ 17 ] Se ha sugerido que las células derivadas del feto pueden diferenciarse en aquellas capaces de presentar inmunomarcadores en su superficie. [ 16 ] No hay evidencia sólida que indique que el microquimerismo del cerebro materno conduzca a una enfermedad; sin embargo, la enfermedad de Parkinson se correlaciona con una mayor incidencia de microquimeras cerebrales. [ 16 ] Los estudios sobre la enfermedad de Alzheimer respaldan una correlación casi opuesta: cuantas más células derivadas del feto estén presentes, menor será la probabilidad de que el paciente haya tenido Alzheimer. [ 17 ]

Tolerancia materna a los antígenos paterno-fetales

Existen muchos mecanismos en la interfaz materno-fetal para prevenir el rechazo inmunitario de las células fetales. Sin embargo, se producen cambios inmunológicos sistémicos en las mujeres embarazadas. Por ejemplo, la condición de las mujeres que padecen trastornos autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide , esclerosis múltiple ) mejora durante el embarazo. [ 18 ] [ 19 ] Estos cambios en las respuestas inmunitarias durante el embarazo se extienden a componentes maternos específicos de antígenos fetales, debido a la transferencia de células fetomaternas y su retención en los tejidos maternos. Durante el embarazo, el número de células fetales en los tejidos maternos aumenta y se correlaciona con la expansión de las células T reguladoras CD4+ (Tregs). [ 20 ] La disminución de la expansión y la acumulación decidual de Tregs causan complicaciones del embarazo (preeclampsia, abortos). [ 20 ] En modelos de ratones, la mayoría de las células T CD8+ fetales específicas de la madre sufren deleción clonal [ 21 ] y expresan bajos niveles de receptores y ligandos de quimiocinas , lo que impide que las células T CD8+ fetales específicas restantes entren en la interfaz materno-fetal. [ 22 ] [ 23 ] Las células T CD4+ fetales específicas de la madre proliferan y, debido a la expresión de FOXP3, se diferencian en células Treg. [ 24 ] Los modelos de ratón muestran que las células Treg fetales específicas son necesarias para un embarazo exitoso. [ 25 ]

Tolerancia fetal a antígenos maternos no heredados

Las células T fetales se acumulan durante el desarrollo intrauterino. Aunque el feto está expuesto a antígenos maternos no heredados (NIMA), las células T CD4 + fetales son capaces de proliferar inducidamente por aloantígenos, diferenciándose preferentemente en células Treg y previniendo una respuesta inmunitaria fetal a los antígenos maternos. [ 26 ] Esta tolerancia inmunitaria ampliada persiste tanto en la madre como en la descendencia después del nacimiento y permite que las células microquiméricas se retengan en los tejidos.

Tolerancia posnatal a los NIMA

La tolerancia específica a NIMA causa algunos fenotipos inmunológicos interesantes: la sensibilización a los antígenos del factor Rhesus (Rh) de los eritrocitos se reduce entre las mujeres Rh- nacidas de mujeres Rh+, [ 27 ] la supervivencia a largo plazo del aloinjerto renal mejora en pares de hermanos donantes-receptores compatibles con NIMA, [ 28 ] o la agudeza de la enfermedad de injerto contra huésped del trasplante de médula ósea se reduce, cuando los receptores de células madre del donante son compatibles con NIMA. [ 29 ] Los estudios en animales de crianza cruzada muestran que cuando se elimina la exposición posnatal a NIMA a través de la lactancia materna, la supervivencia de los aloinjertos compatibles con NIMA se reduce. Esto sugiere que para mantener la tolerancia específica a NIMA en la descendencia, la lactancia materna es esencial, pero la ingestión de células maternas por sí sola no prepara la tolerancia específica a NIMA. Tanto la exposición prenatal como la posnatal a las células maternas son necesarias para mantener la tolerancia específica a NIMA. [ 30 ]

Beneficios de las células microquiméricas

La gravedad de los trastornos autoinmunes preexistentes se reduce durante el embarazo y es más evidente cuando los niveles de células microquiméricas fetales son más altos, durante el último trimestre. [ 31 ] [ 19 ] Estas células también pueden reemplazar las células maternas dañadas y recuperar la función tisular (un modelo de ratón con diabetes tipo I mostró el reemplazo de células de islotes maternas defectuosas por células pancreáticas derivadas del feto [ 32 ] ). Las células microquiméricas fetales pueden diferenciarse en tipos celulares que se infiltran y reemplazan las células dañadas en modelos de enfermedad de Parkinson o infarto de miocardio . También ayudan en la cicatrización de heridas mediante neoangiogénesis. Se ha propuesto la siembra de células microquiméricas fetales en los tejidos maternos para promover el cuidado de la descendencia después del nacimiento (la siembra en el tejido mamario materno puede promover la lactancia, y la siembra en el cerebro puede mejorar la atención materna). [ 30 ]

Relación con enfermedades autoinmunes y cáncer de mama

El microquimerismo se ha relacionado con enfermedades autoinmunes. Estudios independientes han sugerido repetidamente que las células microquiméricas de origen fetal podrían estar implicadas en la patogénesis de la esclerosis sistémica . [ 3 ] [ 33 ] Además, las células microquiméricas de origen materno podrían estar implicadas en la patogénesis de un grupo de enfermedades autoinmunes que se presentan en niños, como las miopatías inflamatorias idiopáticas juveniles (un ejemplo sería la dermatomiositis juvenil ). [ 34 ] El microquimerismo se ha relacionado ahora con otras enfermedades autoinmunes, incluido el lupus eritematoso sistémico . [ 35 ] Por el contrario, una hipótesis alternativa sobre el papel de las células microquiméricas en las lesiones es que podrían estar facilitando la reparación tisular del órgano dañado. [ 36 ]

Además, también se han encontrado con frecuencia células inmunitarias fetales en el estroma del cáncer de mama en comparación con muestras tomadas de mujeres sanas. Sin embargo, no está claro si las líneas celulares fetales promueven el desarrollo de tumores o, por el contrario, protegen a las mujeres del desarrollo de carcinoma de mama. [ 37 ] [ 38 ]

lupus eritematoso sistémico

La presencia de células fetales en las madres puede asociarse con beneficios en ciertas enfermedades autoinmunes. En particular, las células fetales masculinas se relacionan con la ayuda a madres con lupus eritematoso sistémico . Al tomar biopsias renales de pacientes con nefritis lúpica, se extrajo ADN y se analizó mediante PCR . Se cuantificó el ADN fetal masculino y se encontró la presencia de secuencias específicas del cromosoma Y. Las mujeres con nefritis lúpica que presentaban células fetales masculinas en sus biopsias renales mostraron un mejor funcionamiento del sistema renal . Los niveles de creatinina sérica , que está relacionada con la insuficiencia renal, fueron bajos en las madres con altos niveles de células fetales masculinas. [ 39 ] Por el contrario, las mujeres sin células fetales masculinas que tenían nefritis lúpica mostraron una forma más grave de glomerulonefritis y niveles más altos de creatinina sérica. [ 39 ]

El papel específico que desempeñan las células fetales en el microquimerismo relacionado con ciertas enfermedades autoinmunes no se comprende completamente. Sin embargo, una hipótesis plantea que estas células suministran antígenos , causando inflamación y desencadenando la liberación de diferentes antígenos extraños. [ 39 ] Esto desencadenaría una enfermedad autoinmune en lugar de tener un efecto terapéutico. Otra hipótesis plantea que las células microquiméricas fetales participan en la reparación de tejidos. Cuando los tejidos se inflaman, las células microquiméricas fetales se dirigen al sitio dañado y ayudan en la reparación y regeneración del tejido. [ 39 ]

Enfermedad tiroidea

El microquimerismo fetal materno podría estar relacionado con enfermedades tiroideas autoinmunes. Se han reportado células fetales en el revestimiento de la sangre y las glándulas tiroides de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. Estas células podrían activarse después del parto, una vez que se pierde la inmunosupresión materna, lo que sugiere un papel de las células fetales en la patogénesis de dichas enfermedades. [ 40 ] Dos tipos de enfermedad tiroidea, la tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG), muestran similitudes con la enfermedad de injerto contra huésped que ocurre después de trasplantes de células madre hematopoyéticas . Las células fetales colonizan los tejidos maternos, como la glándula tiroides, y pueden sobrevivir muchos años después del parto. Estas células microquiméricas fetales en la tiroides aparecen en la sangre de mujeres afectadas por enfermedades tiroideas. [ 40 ]

síndrome de Sjögren

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad reumática autoinmune de las glándulas exocrinas. El aumento de la incidencia de SS después del parto sugiere una relación entre el SS y el embarazo, lo que llevó a la hipótesis de que el microquimerismo fetal podría estar implicado en la patogénesis del SS. Los estudios mostraron la presencia de células fetales con cromosoma Y en las glándulas salivales menores de 11 de 20 mujeres con SS, pero solo en una de ocho controles sanos. La presencia de células fetales en las glándulas salivales sugiere que podrían estar implicadas en el desarrollo del SS. [ 41 ]

liquen plano oral

El liquen plano (LP) es una enfermedad autoinmune crónica mediada por linfocitos T de etiología desconocida. Su prevalencia es tres veces mayor en mujeres que en hombres. El LP se caracteriza por la infiltración de linfocitos T en las capas inferiores del epitelio, donde dañan las células basales y provocan apoptosis. El microquimerismo fetal puede desencadenar una reacción del feto contra el huésped y, por lo tanto, podría desempeñar un papel en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, incluido el LP. [ 42 ]

Cáncer de mama

El embarazo tiene un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama según varios estudios [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] y aparentemente aumenta la probabilidad de supervivencia después del diagnóstico de cáncer de mama. [ 46 ] Los posibles efectos positivos del embarazo podrían explicarse por la persistencia de células fetales en la sangre y los tejidos maternos. [ 2 ]

Es probable que las células fetales migren activamente desde la sangre periférica hacia el tejido tumoral [ 47 ] , donde se asientan preferentemente en el estroma tumoral [ 38 ] y su concentración disminuye a medida que se acercan al tejido mamario sano [ 48 ] . Se han propuesto dos mecanismos por los cuales las células fetales podrían tener un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama. El primer mecanismo sugiere que las células fetales solo supervisan las células cancerosas y atraen componentes del sistema inmunitario cuando es necesario. La segunda opción es que la regulación negativa del sistema inmunitario inducida por la presencia de células fetales podría, en última instancia, prevenir el cáncer, ya que las mujeres en las que hay presencia de células fetales producen concentraciones más bajas de mediadores inflamatorios, lo que puede conducir al desarrollo de tejido neoplásico [ 49 ] .

El efecto también depende del nivel de microquimerismo: el hiperquimerismo (una alta tasa de microquimerismo) y el hipoquimerismo (una baja tasa de microquimerismo) pueden estar relacionados con el efecto negativo de las células fetales y, por lo tanto, pueden promover un peor pronóstico del cáncer de mama. [ 50 ] [ 51 ] Aparentemente, las mujeres con cáncer de mama pueden fallar en el proceso de obtención y mantenimiento de células fetales alogénicas. Una baja concentración y/o ausencia completa de células fetales podría indicar una predisposición al desarrollo del proceso maligno.

Otros tipos de cáncer

El estudio de S. Hallum muestra una asociación entre las células fetales de origen masculino y el riesgo de cáncer de ovario. La presencia del cromosoma Y se utilizó para detectar células extrañas en la sangre de las mujeres. El microquimerismo es un resultado del embarazo, la posibilidad de que las células extrañas fueran de origen transfusional o de trasplante fue rechazada debido a la salud de las mujeres. Las mujeres que dieron positivo para células de microquimerismo de origen masculino tuvieron tasas de riesgo reducidas de cáncer de ovario que las mujeres que dieron negativo. [ 52 ] El embarazo a edades más avanzadas puede reducir el riesgo de cáncer de ovario. El número de células microquiméricas disminuye después del embarazo, y el cáncer de ovario es más frecuente en mujeres posmenopáusicas. Esto sugiere que el microquimerismo fetal también puede desempeñar un papel protector en el cáncer de ovario. Las células microquiméricas también se agrupan varias veces más en los tumores de pulmón que en el tejido pulmonar sano circundante. Las células fetales de la médula ósea van a los sitios tumorales donde pueden tener funciones de reparación tisular. [ 53 ] El microquimerismo de origen de tráfico de células fetomaternas podría estar asociado con la patogénesis o progresión del cáncer de cuello uterino. Se observaron células masculinas en pacientes con cáncer de cuello uterino, pero no en los controles positivos. Las células microquiméricas podrían inducir la alteración del sistema inmunitario de la mujer y hacer que el tejido cervical sea más susceptible a la infección por VPH o proporcionar un entorno adecuado para el crecimiento tumoral. [ 54 ]

Función del microquimerismo en la cicatrización de heridas

Las células fetales microquiméricas expresaban colágeno I, III y TGF-β3, y se identificaron en cicatrices de cesárea maternas curadas. Esto sugiere que estas células migran al sitio del daño debido a señales de lesión cutánea materna y ayudan a reparar el tejido. [ 55 ]

Células madre

Modelos animales

Se ha demostrado la existencia de microquimerismo fetomaterno en investigaciones experimentales sobre la capacidad de las células fetales para atravesar la barrera hematoencefálica en ratones. Las propiedades de estas células les permiten cruzar dicha barrera y dirigirse al tejido cerebral lesionado. [ 56 ] Este mecanismo es posible gracias a que las células sanguíneas del cordón umbilical expresan proteínas similares a las de las neuronas . Cuando estas células sanguíneas del cordón umbilical se inyectan en ratas con lesión cerebral o accidente cerebrovascular, penetran en el cerebro y expresan ciertos marcadores de células nerviosas. Debido a este proceso, las células fetales podrían entrar en el cerebro durante el embarazo y diferenciarse en células neuronales. El microquimerismo fetal puede ocurrir en el cerebro materno de la ratona , en respuesta a ciertas señales en el cuerpo materno. [ 56 ]

Implicaciones para la salud

El microquimerismo fetal podría tener implicaciones para la salud materna. El aislamiento de células en cultivos puede alterar las propiedades de las células madre, pero durante el embarazo los efectos de las células madre fetales pueden investigarse sin cultivos in vitro. Una vez caracterizadas y aisladas, las células fetales capaces de atravesar la barrera hematoencefálica podrían influir en ciertos procedimientos. [ 56 ] Por ejemplo, el aislamiento de células madre puede lograrse extrayéndolas de fuentes como el cordón umbilical. Estas células madre fetales pueden utilizarse mediante infusión intravenosa para reparar el tejido cerebral. Los cambios hormonales durante el embarazo alteran la neurogénesis, lo que podría crear entornos favorables para que las células fetales respondan a las lesiones. [ 56 ]

La verdadera función de las células fetales en las madres no se conoce completamente; sin embargo, se han reportado efectos positivos y negativos en la salud. El intercambio de genes entre el feto y la madre puede generar beneficios. Debido a que no todos los genes se comparten, pueden surgir complicaciones de salud como resultado de la asignación de recursos. [ 57 ] Durante el embarazo, las células fetales pueden manipular el sistema materno para obtener recursos de la placenta, mientras que el sistema materno intenta limitarlo. [ 57 ]

Véase también

Referencias

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