Mifamurtida

Mifamurtida (nombre comercial Mepact , comercializado por Takeda ) es un fármaco contra el osteosarcoma , un tipo de cáncer de huesos que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes y que resulta letal en más de la mitad de los casos. El fármaco fue aprobado en Europa en marzo de 2009.

La mifamurtida está indicada para el tratamiento del osteosarcoma de alto grado, no metastásico y resecable después de la extirpación quirúrgica completa en niños, adolescentes y adultos jóvenes, de dos a 30 años de edad. ^{[1] [2] [3]} El osteosarcoma se diagnostica en aproximadamente 1000 personas en Europa y los EE. UU. por año, la mayoría menores de 30 años. ^[4] El medicamento se usa en combinación con quimioterapia posoperatoria con múltiples agentes para matar las células cancerosas restantes y mejorar las posibilidades de supervivencia general del paciente. ^[2]

En un ensayo clínico de fase III en unos 800 pacientes con osteosarcoma de reciente diagnóstico, se combinó mifamurtida con los agentes quimioterapéuticos doxorrubicina y metotrexato , con o sin cisplatino e ifosfamida . La mortalidad se pudo reducir en un 30% en comparación con la quimioterapia más placebo . Seis años después del tratamiento, el 78% de los pacientes seguían vivos. Esto equivale a una reducción del riesgo absoluto del 8%. ^[1]

En un estudio clínico, se administró mifamurtida a 332 sujetos (la mitad de los cuales eran menores de 16 años) y la mayoría de los efectos secundarios fueron de naturaleza leve a moderada. La mayoría de los pacientes experimentan menos eventos adversos con la administración posterior. ^{[5] [6]} Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre (alrededor del 90%), vómitos, fatiga y taquicardia (alrededor del 50%), infecciones , anemia , anorexia , dolor de cabeza, diarrea y estreñimiento (>10%). ^{[1] [7]}

• Las consideraciones teóricas sugieren que los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina y el tacrolimus, podrían interactuar con la mifamurtida debido a su efecto sobre los macrófagos.
• Los AINE en dosis altas bloquean el mecanismo de la mifamurtida in vitro .

Por lo tanto, la combinación de mifamurtida con este tipo de fármacos está contraindicada. Sin embargo, mifamurtida puede administrarse junto con dosis bajas de AINE. No hay evidencia que sugiera que mifamurtida interactúe con los quimioterapéuticos estudiados o con el sistema del citocromo P450 . ^[8]

La mifamurtida es un derivado totalmente sintético del dipéptido de muramilo (MDP), el componente inmunoestimulante natural más pequeño de las paredes celulares de las especies de Mycobacterium . Tiene efectos inmunoestimulantes similares a los del MDP natural, con la ventaja de una vida media más larga en el plasma.

El NOD2 es un receptor de reconocimiento de patrones que se encuentra en varios tipos de glóbulos blancos , principalmente monocitos y macrófagos . Reconoce el dipéptido muramilo, un componente de la pared celular de las bacterias . La mifamurtida simula una infección bacteriana al unirse al NOD2, activando los glóbulos blancos. Esto da como resultado una mayor producción de TNF-α , interleucina 1 , interleucina 6 , interleucina 8 , interleucina 12 y otras citocinas , así como ICAM-1 . Los glóbulos blancos activados atacan a las células cancerosas, pero no, al menos in vitro , a otras células. ^[9]

Tras la aplicación de la infusión liposomal , el fármaco se elimina del plasma en cuestión de minutos y se concentra en los pulmones, el hígado, el bazo , la nasofaringe y la tiroides . La semivida terminal es de 18 horas. En los pacientes que recibieron un segundo tratamiento después de 11-12 semanas, no se observaron efectos de acumulación. ^[10]

La mifamurtida es un muramyl tripéptido fosfatidiletanolamina (MTP-PE), un análogo sintético del muramyl dipéptido. Las cadenas laterales de la molécula le confieren una vida media de eliminación más larga que la de la sustancia natural. La sustancia se aplica encapsulada en liposomas (L-MTP-PE). Al ser un fosfolípido , se acumula en la bicapa lipídica de los liposomas en la infusión. ^[11]

Un método de síntesis (mostrado primero) se basa en la esterificación asistida por N,N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) de N -acetilmuramil- L -alanil- D -isoglutaminil - L -alanina con N -hidroxisuccinimida , seguida de una condensación con ácido 2 - aminoetil - 2,3 - dipalmitoilglicerilfosfórico en trietilamina ( Et3N ) _. [ ^12] Un enfoque diferente (mostrado en segundo lugar) utiliza N -acetilmuramil- L -alanil- D -isoglutamina, hidroxisuccinimida y ácido alanil-2-aminoetil-2,3-dipalmitoilglicerilfosfórico; ^[13] es decir, la alanina se introduce en el segundo paso en lugar del primero.

El fármaco fue inventado por Ciba-Geigy (ahora Novartis ) a principios de los años 1980 y vendido a Jenner Biotherapies en los años 1990. En 2003, IDM Pharma compró los derechos y lo desarrolló aún más. ^[1] IDM Pharma fue adquirida por Takeda junto con mifamurtide en junio de 2009. ^[14]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ya había concedido a la mifamurtida el estatus de medicamento huérfano en 2001, y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le siguió en 2004. Fue aprobada en los 27 estados miembros de la Unión Europea más Islandia, Liechtenstein y Noruega mediante una autorización de comercialización centralizada en marzo de 2009. La FDA le denegó la aprobación en 2007. ^{[15] [16]} La mifamurtida ha sido autorizada por la EMA desde marzo de 2009. ^[17]