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mutación de sentido erróneo

En genética , una mutación de sentido erróneo es una mutación puntual en la que un cambio de un solo nucleótido da como resultado un codón que codifica un aminoácido diferente ....

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En genética , una mutación de sentido erróneo es una mutación puntual en la que un cambio de un solo nucleótido da como resultado un codón que codifica un aminoácido diferente . [ 1 ] Es un tipo de sustitución no sinónima . Las mutaciones de sentido erróneo cambian aminoácidos, lo que a su vez altera las proteínas y puede alterar su función o estructura. [ 2 ] Estas mutaciones pueden surgir espontáneamente por mutágenos como la radiación UV, [ 3 ] el humo del tabaco, [ 4 ] un error en la replicación del ADN , [ 5 ] y otros factores. La detección de mutaciones de sentido erróneo se puede realizar secuenciando el genoma de un organismo y comparando la secuencia con un genoma de referencia para analizar las diferencias. [ 6 ] Las células pueden reparar las mutaciones de sentido erróneo cuando hay errores en la replicación del ADN mediante mecanismos como la corrección de pruebas del ADN y la reparación de errores de apareamiento . [ 7 ] [ 8 ] También pueden repararse mediante tecnologías de ingeniería genética [ 9 ] o fármacos. [ 10 ] [ 11 ] Algunos ejemplos notables de enfermedades humanas causadas por mutaciones de sentido erróneo son el síndrome de Rett , [ 12 ] la fibrosis quística , [ 13 ] y la enfermedad de células falciformes . [ 14 ]

Esta imagen muestra un ejemplo de mutación de sentido erróneo. Uno de los nucleótidos (adenina) es reemplazado por otro (citosina) en la secuencia de ADN. Esto da como resultado la incorporación de un aminoácido incorrecto (prolina) a la secuencia de proteínas.

Impacto en la función de las proteínas

La mutación de sentido erróneo se refiere a un cambio en un aminoácido de una proteína que surge de una mutación puntual en un solo nucleótido. [ 1 ] Los aminoácidos son los bloques de construcción de las proteínas. Las mutaciones de sentido erróneo son un tipo de sustitución no sinónima en una secuencia de ADN. [ 15 ] Otros dos tipos de sustituciones no sinónimas son las mutaciones sin sentido , en las que un codón se cambia a un codón de parada prematuro que da como resultado que la proteína resultante sea corta, [ 16 ] y las mutaciones sin parada , en las que la eliminación de un codón de parada da como resultado una proteína más larga pero no funcional. [ 17 ] Los dos últimos tipos no se consideran mutaciones de sentido erróneo.

Categorías de mutaciones puntuales. Las mutaciones de sentido erróneo son un tipo de mutación puntual no sinónima.

Las mutaciones de sentido erróneo pueden hacer que la proteína resultante sea no funcional, [ 2 ] debido al plegamiento incorrecto de la proteína. [ 18 ] Estas mutaciones son responsables de enfermedades humanas, como la epidermólisis bullosa , [ 19 ] la enfermedad de células falciformes , [ 20 ] la ELA mediada por SOD1 y un número considerable de cánceres . [ 21 ] [ 22 ]

No todas las mutaciones de sentido erróneo conducen a cambios apreciables en las proteínas. [ 15 ] [ 23 ] Un aminoácido puede ser reemplazado por un aminoácido diferente con propiedades químicas muy similares, en cuyo caso la proteína puede seguir funcionando normalmente; esto se denomina mutación conservativa . [ 23 ] Alternativamente, la sustitución del aminoácido podría ocurrir en una región de la proteína que no afecte significativamente la estructura secundaria o la función de la proteína. [ 15 ] Por último, cuando más de un codón codifica para el mismo aminoácido (denominado "codificación degenerada"), la mutación resultante no produce ningún cambio en la traducción y, por lo tanto, no se observa ningún cambio en la proteína; la codificación degenerada se clasificaría como una sustitución sinónima , [ 24 ] o una mutación silenciosa, y no como una mutación de sentido erróneo. [ 15 ]

Origen

Las mutaciones de sentido erróneo pueden ser heredadas o surgir espontáneamente, denominadas mutaciones de novo . [ 25 ] Entre las enfermedades bien estudiadas que surgen de mutaciones de sentido erróneo heredadas se incluyen la anemia falciforme, [ 26 ] la fibrosis quística, [ 13 ] y la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano [ 27 ] y la enfermedad de Parkinson . [ 28 ] Las mutaciones de novo que aumentan o disminuyen la actividad de las sinapsis se han relacionado con el desarrollo de trastornos neurológicos y del desarrollo, [ 29 ] como el trastorno del espectro autista [ 29 ] y el retraso intelectual. [ 25 ]

Agentes de mutación espontánea de sentido erróneo

Los mutágenos ambientales , como el humo del tabaco o la radiación UV, pueden ser causa de mutaciones de sentido erróneo espontáneas. [ 4 ] [ 3 ] El humo del tabaco se ha relacionado con mutaciones de transversión en el gen K- ras , con un metaanálisis de carcinomas pulmonares que muestra 25 tumores que contienen una mutación de G a T que causa un cambio de aminoácido de glicina a cisteína, y 11 tumores con una mutación de G a T que causa un cambio de aminoácido de glicina a valina. [ 4 ] De manera similar, numerosos estudios han demostrado que la luz ultravioleta induce mutaciones de sentido erróneo en el gen p53 , [ 3 ] [ 30 ] que, cuando no se regulan, reducen la capacidad de la célula para reconocer el daño del ADN y participar en la apoptosis , lo que conduce a la proliferación celular y a una posible carcinogénesis cutánea. [ 3 ]

La tautomerización espontánea de la adenina provoca que, tras la replicación, la adenina se aparee erróneamente con la citosina en lugar de con la timina. Las replicaciones posteriores darían lugar al apareamiento de la citosina con la guanina en esa posición, en lugar de un par adenina-timina, lo que resultaría en una mutación de sentido erróneo.

Los errores de replicación de la ADN polimerasa durante la división celular pueden provocar mutaciones de sentido erróneo espontáneas si la capacidad de corrección de pruebas de la ADN polimerasa no detecta y repara el error que comete. [ 25 ] Se estima que los errores espontáneos de la ADN polimerasa ocurren con una frecuencia de 1/ 10⁹ pares de bases. [ 25 ]

Aunque menos frecuente, la tautomerización de bases también crea mutaciones de sentido erróneo espontáneas. [ 31 ] La tautomerización ocurre cuando los átomos de hidrógeno en las bases del ADN cambian espontáneamente de posición, afectando la estructura de la base y permitiendo que se empareje con una base incorrecta. [ 32 ] Si esta hebra de ADN se replica, la base incorrecta será el molde para una nueva hebra, lo que lleva a una mutación, posiblemente cambiando el aminoácido y, por lo tanto, la proteína. [ 5 ] Por ejemplo, Wang et al., (2011) utilizaron cristalografía de rayos X para demostrar que se creó una mutación de novo cuando los mecanismos de reparación del ADN no reconocieron un desajuste de la base CA debido a la tautomerización que permitió que las estructuras de las bases fueran compatibles. [ 33 ]

Cribado

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de próxima generación (NGS) ha cambiado el mundo de la secuenciación al disminuir el costo de la secuenciación y aumentar el rendimiento. [ 34 ] Esto se logra mediante la utilización de secuenciación masivamente paralela para secuenciar el genoma. Esto implica fragmentos de ADN amplificados clonalmente que pueden separarse espacialmente en plataformas de secuenciación de segunda generación (SGS) o secuenciación de tercera generación (TGS). [ 35 ] Hay variación entre estos protocolos, pero los métodos generales son similares. El uso de secuenciación masivamente paralela permite que la plataforma NGS produzca secuencias muy grandes en una sola ejecución. [ 36 ] Los fragmentos de ADN se separan típicamente por longitud utilizando electroforesis en gel .

La NGS consta de cuatro pasos principales: aislamiento de ADN, enriquecimiento del objetivo, secuenciación y análisis de datos. [ 36 ] El paso de aislamiento de ADN implica la fragmentación del ADN genómico en muchos fragmentos pequeños. [ 6 ] Existen diversos mecanismos para lograrlo, como métodos mecánicos, digestión enzimática, entre otros. [ 6 ] Este paso también consiste en añadir adaptadores a ambos extremos de los fragmentos de ADN que sean complementarios a los oligonucleótidos de la celda de flujo e incluyan sitios de unión de cebadores para el ADN objetivo. [ 36 ] El paso de enriquecimiento del objetivo amplifica la región de interés. Esto incluye la creación de una hebra complementaria a los fragmentos de ADN mediante hibridación con un oligonucleótido de la celda de flujo. [ 36 ] Posteriormente, se desnaturaliza y se produce la amplificación en puente antes de que la hebra inversa se lave y se pueda realizar la secuenciación. El paso de secuenciación implica la secuenciación masiva en paralelo de todos los fragmentos de ADN simultáneamente mediante un secuenciador NGS. Esta información se guarda y analiza en el último paso, el análisis de datos, utilizando software bioinformático . [ 6 ] Esto compara las secuencias con un genoma de referencia para alinear los fragmentos y mostrar mutaciones en el área objetivo de la secuencia. [ 6 ]

Prueba de detección neonatal (PNB)

El cribado neonatal (CN) para mutaciones de sentido erróneo está incorporando cada vez más tecnologías genómicas además de los métodos bioquímicos tradicionales para mejorar la detección de trastornos genéticos en las primeras etapas de la vida. El CN tradicional se basa principalmente en ensayos bioquímicos, como la espectrometría de masas en tándem , [ 37 ] para detectar anomalías metabólicas indicativas de afecciones como la fenilcetonuria o el hipotiroidismo congénito . [ 38 ] Sin embargo, estos métodos pueden pasar por alto causas genéticas o producir resultados ambiguos. Para abordar estas deficiencias, se está añadiendo la secuenciación de próxima generación (SNG) a los programas de CN. [ 39 ] Por ejemplo, se utilizan paneles de genes específicos y la secuenciación del exoma completo (SEC) para identificar mutaciones de sentido erróneo causantes de enfermedades en genes asociados con afecciones tratables, como la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) y la fibrosis quística . Estudios como el proyecto BabyDetect han demostrado la utilidad del cribado genómico para identificar trastornos que no se detectan con los métodos convencionales, con resultados prácticos para afecciones que afectan a más de 400 genes. [ 40 ] [ 41 ] Además, los enfoques genómicos permiten la detección de afecciones raras o recesivas que pueden no manifestarse bioquímicamente al nacer, ampliando significativamente el alcance de las enfermedades analizadas. [ 42 ] Estos avances se alinean con los principios establecidos del SNB, que enfatizan la detección e intervención tempranas para prevenir la morbilidad y la mortalidad. [ 43 ]

Mecanismos de prevención y reparación

Se representan de forma simplificada tres mecanismos de reparación del ADN. La corrección de errores del ADN y la reparación de errores de apareamiento se utilizan para corregir mutaciones de sentido erróneo. La reparación por escisión de nucleótidos se utiliza para reparar lesiones grandes del ADN, no mutaciones de sentido erróneo. [ 44 ]

Mecanismos celulares

Las ADN polimerasas , utilizadas en la replicación del ADN , tienen una alta especificidad de 10⁴ a 10⁶ veces en el apareamiento de bases. [ 7 ] Tienen capacidad de corrección de pruebas para corregir coincidencias incorrectas, lo que permite que entre el 90 y el 99,9 % de los desajustes se escindan y reparen. [ 7 ] Los desajustes de bases que pasan desapercibidos son reparados por la vía de reparación de desajustes del ADN, también inherente a las células. [ 45 ] [ 8 ] La vía de reparación de desajustes del ADN utiliza exonucleasas que se mueven a lo largo de la cadena de ADN y eliminan la base incorporada incorrectamente para que la ADN polimerasa pueda rellenar con la base correcta. [ 45 ] La exonucleasa 1 está involucrada en muchos sistemas de reparación del ADN y se mueve de 5' a 3' en la cadena de ADN. [ 46 ]

Ingeniería genética e intervenciones farmacológicas

Más recientemente, la investigación ha explorado el uso de la ingeniería genética [ 9 ] y los fármacos como posibles tratamientos. [ 10 ] [ 11 ] Las terapias con ARNt han surgido en estudios de investigación como un posible tratamiento para mutaciones de sentido erróneo, tras la evidencia que respalda su uso en la corrección de mutaciones sin sentido. [ 47 ] Los ARNt correctores de sentido erróneo se diseñan para identificar el codón mutado, pero transportan el aminoácido cargado correcto que se inserta en la proteína naciente. [ 9 ]

Los fármacos que actúan sobre proteínas específicas afectadas por mutaciones de sentido erróneo también han mostrado potencial terapéutico. [ 10 ] [ 11 ] Los estudios farmacéuticos se han centrado particularmente en la proteína mutante p53 y las anomalías del canal de Ca 2+ , ambas causadas por mutaciones de sentido erróneo con ganancia de función debido a su alta prevalencia en varios tipos de cáncer y enfermedades genéticas, respectivamente. [ 11 ] [ 47 ] En la fibrosis quística, causada con mayor frecuencia por mutaciones de sentido erróneo, [ 48 ] los fármacos conocidos como moduladores actúan sobre la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) defectuosa. [ 49 ] Por ejemplo, para reducir los defectos causados ​​por las mutaciones CFTR de clase III, Ivacaftor, parte del modulador Kalydeco, fuerza al canal de cloruro a permanecer en una posición abierta. [ 50 ]

Tecnología e investigación futuras

La terapia génica se está explorando como tratamiento para las mutaciones de sentido erróneo. Esto implica insertar la secuencia correcta de ADN en un gen incorrecto. [ 50 ] También se están desarrollando programas de inteligencia artificial, como AlphaFold , para predecir el efecto de las mutaciones de sentido erróneo. [ 51 ] La identificación de mutaciones potencialmente dañinas puede ayudar en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades. [ 51 ]

Evolución

Secuencia de nucleótidos divergente que muestra cómo las secuencias divergen con el tiempo. Las letras rojas indican los nucleótidos que cambiaron con respecto a la secuencia original.

Si una mutación de sentido erróneo no es perjudicial, no será seleccionada en contra y puede contribuir a la divergencia de especies . [ 52 ] [ 53 ] Con el tiempo, las mutaciones ocurren aleatoriamente en los individuos y pueden fijarse en las poblaciones si no son seleccionadas en contra. [ 54 ] Las mutaciones de sentido erróneo son un tipo de mutación que no es neutra y, por lo tanto, puede ser objeto de selección. La selección no puede actuar sobre las mutaciones sinónimas (mutaciones que no cambian nada fenotípicamente). [ 55 ]

El seguimiento de mutaciones de sentido erróneo, como los SNP no sinónimos, en poblaciones de especies ancestrales permite crear genealogías y árboles filogenéticos, así como establecer conexiones evolutivas. [ 56 ] El análisis de mutaciones de sentido erróneo se utiliza a menudo en genética evolutiva para crear relaciones entre especies, ya que los cambios de aminoácidos que dan lugar a cambios en las proteínas son necesarios para que las especies diverjan entre sí. [ 57 ]

Ejemplos notables

LMNA

Forma silvestre (izquierda) y mutada (derecha) de la lamina A (ID de PDB: 1IFR). Normalmente, la arginina 527 (azul) forma un puente salino con el glutamato 537 (magenta), pero la sustitución R527L provoca la ruptura de esta interacción (la leucina tiene una cola no polar y, por lo tanto, no puede formar un puente salino estático).
 ADN: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3' Proteína: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

La mutación de sentido erróneo LMNA (c.1580G>T) introducida en el gen LMNA – posición 1580 (nt) en la secuencia de ADN (CGT) causa que la guanina sea reemplazada por timina , produciendo CTT en la secuencia de ADN. Esto resulta a nivel proteico en el reemplazo de la arginina por leucina en la posición 527. [ 58 ] Esto conduce a la destrucción del puente salino y desestabilización de la estructura. A nivel fenotípico , esto se manifiesta con displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria .

El transcrito y el producto proteico resultantes son:

 ADN: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3' Proteína: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Síndrome de Rett

Las mutaciones de sentido erróneo en la proteína MeCP2 pueden causar el síndrome de Rett , también conocido como fenotipo RTT. [ 59 ] Este fenotipo afecta principalmente a las mujeres, ya que los hombres no viven con esta mutación más allá de la infancia. [ 59 ] T158M, R306C y R133C son las mutaciones de sentido erróneo más comunes que causan RTT. [ 59 ] T158M es una mutación de una adenina que se sustituye por una guanina , lo que provoca que la treonina en la posición 158 del aminoácido se sustituya por una metionina . [ 60 ] R133C es una mutación de una citosina en la posición 417 de la base en el gen que codifica la proteína MeCP2 que se sustituye por una timina , lo que provoca una sustitución del aminoácido en la posición 133 de la proteína de arginina por cisteína . [ 12 ]

Drepanocito

(1) Glóbulos rojos normales y (2) glóbulos rojos falciformes

La enfermedad de células falciformes cambia la forma de los glóbulos rojos de redondos a falciformes. [ 61 ] En la variante más común de la enfermedad de células falciformes, el 20.º nucleótido del gen de la cadena beta de la hemoglobina se altera del codón GAG a GTG. [ 61 ] Por lo tanto, el sexto aminoácido, el ácido glutámico , se sustituye por valina —anotado como una mutación "E6V" o "Glu6Val"— lo que provoca que la proteína se altere lo suficiente como para presentar un fenotipo de células falciformes. [ 62 ] Las células afectadas causan problemas en el torrente sanguíneo, ya que pueden volverse pegajosas debido a su transporte iónico inadecuado, lo que las hace susceptibles a la pérdida de agua. [ 14 ] Esto puede causar una acumulación de células sanguíneas que obstruye el flujo sanguíneo a cualquier órgano del cuerpo. [ 14 ]

Otras afecciones que pueden ser causadas por mutaciones de sentido erróneo

Véase también

Referencias

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