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superóxido dismutasa

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La superóxido dismutasa ( SOD , EC 1.15.1.1 ) es cualquiera de una familia de enzimas que catalizan alternativamente la dismutación (o partición) del radical anión superóxido ( O⁻₂ ) en oxígeno molecular normal (O₂ ) y peróxido de hidrógeno ( H₂O₂) .2 O2 ). El superóxido se produce como subproducto del metabolismo del oxígeno y, si no se regula, causa muchos tipos dedaño celular. [ 2 ] El peróxido de hidrógeno también es dañino y es degradado por otras enzimas comola catalasa. Por lo tanto, la SOD es una importanteantioxidanteen casi todas las células vivas expuestas al oxígeno. Una excepción esLactobacillus plantarumlactobacilosrelacionados, que utilizan manganeso intracelular para prevenir el daño causado porel O − 2 reactivo . [ 3 ] [ 4 ]

Reacción química

Las SOD catalizan la desproporción del superóxido:

2H ++ 2O − 2 → O2 +H2 O2

De esta forma, el O − 2 se convierte en dos especies menos dañinas.

La forma general, aplicable a todas las diferentes formas de SOD coordinadas con metales, se puede escribir de la siguiente manera:

  • METRO(n+1)+ −SOD+O − 2 →Mn+ −SOD+O2
  • METROn+ −SOD+O − 2 +2H +→ M(n+1)+ −SOD+H2 O2

Las reacciones mediante las cuales la dismutación del superóxido catalizada por la SOD de Cu,Zn se puede escribir de la siguiente manera:

  • Cu 2+−SOD + O − 2 → Cu +−SOD + O2 (reducción del cobre; oxidación del superóxido)
  • Cu +−SOD + O − 2 + 2H +→ Cu 2+−SOD + H2 O2 (oxidación del cobre; reducción del superóxido)

donde M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2) sólo en procariotas.

En una serie de reacciones de este tipo, el estado de oxidación y la carga del catión metálico oscilan entre n y n+1: +1 y +2 para el Cu, o +2 y +3 para los demás metales.

Tipos

General

Irwin Fridovich y Joe McCord, de la Universidad de Duke, descubrieron la actividad enzimática de la superóxido dismutasa en 1968. [ 5 ] Las SOD se conocían anteriormente como un grupo de metaloproteínas de función desconocida; por ejemplo, la CuZnSOD se conocía como eritrocupreína (o hemocupreína, o citocupreína) o como el fármaco antiinflamatorio veterinario "Orgotein". [ 6 ] Asimismo, Brewer (1967) identificó una proteína que más tarde se conocería como superóxido dismutasa como una indofenol oxidasa mediante el análisis de proteínas de geles de almidón utilizando la técnica de fenazina-tetrazolio. [ 7 ]

Existen tres familias principales de superóxido dismutasa, dependiendo del plegamiento de la proteína y del cofactor metálico : el tipo Cu/Zn (que se une tanto al cobre como al zinc ), los tipos Fe y Mn (que se unen al hierro o al manganeso ) y el tipo Ni (que se une al níquel ).

  • Cobre y zinc: los más utilizados por los eucariotas , incluidos los humanos. El citosol de prácticamente todas las células eucariotas contiene una enzima SOD con cobre y zinc (Cu-Zn-SOD). Por ejemplo, la Cu-Zn-SOD disponible comercialmente se purifica normalmente a partir de eritrocitos bovinos. La enzima Cu-Zn bovina es un homodímero con un peso molecular de 32.500. Fue la primera SOD cuya estructura cristalina con detalle atómico se resolvió, en 1975. [ 10 ] Es un barril beta de 8 hebras con estructura de " llave griega ", con el sitio activo situado entre el barril y dos bucles superficiales. Las dos subunidades están unidas firmemente espalda con espalda, principalmente por interacciones hidrofóbicas y algunas electrostáticas. Los ligandos del cobre y el zinc son seis cadenas laterales de histidina y una de aspartato ; una histidina se encuentra unida entre los dos metales. [ 11 ]
  • Sitio activo de la superóxido dismutasa de hierro
    Hierro o manganeso: utilizados por procariotas y protistas , y en mitocondrias y cloroplastos.
    • Hierro: Muchas bacterias contienen una forma de la enzima con hierro (Fe-SOD); algunas contienen Fe-SOD, otras Mn-SOD, y algunas (como E. coli ) contienen ambas. La Fe-SOD también se encuentra en los cloroplastos de las plantas. Las estructuras tridimensionales de las superóxido dismutasas homólogas de Mn y Fe presentan la misma disposición de hélices alfa, y sus sitios activos contienen el mismo tipo y disposición de cadenas laterales de aminoácidos. Generalmente son dímeros, pero ocasionalmente tetrámeros.
    • Manganeso: Casi todas las mitocondrias y muchas bacterias contienen una forma con manganeso (Mn-SOD): por ejemplo, la Mn-SOD que se encuentra en las mitocondrias humanas. Los ligandos de los iones de manganeso son 3 cadenas laterales de histidina , una cadena lateral de aspartato y una molécula de agua o un ligando hidroxilo , dependiendo del estado de oxidación del Mn (II y III, respectivamente). [ 12 ]
  • Níquel – procariota . Tiene una estructura hexamérica (de 6 copias) formada por haces de 4 hélices dextrógiras, cada una con ganchos N-terminales que quelan un ion Ni. El gancho de Ni contiene el motivo His-Cys-XX-Pro-Cys-Gly-X-Tyr; proporciona la mayoría de las interacciones cruciales para la unión del metal y la catálisis y, por lo tanto, es un probable indicador de las NiSOD. [ 13 ] [ 14 ]

En las plantas superiores, las isoenzimas SOD se han localizado en diferentes compartimentos celulares. La Mn-SOD está presente en las mitocondrias y los peroxisomas . La Fe-SOD se ha encontrado principalmente en los cloroplastos, pero también se ha detectado en los peroxisomas, y la CuZn-SOD se ha localizado en el citosol , los cloroplastos, los peroxisomas y el apoplasto . [ 16 ] [ 17 ]

Humano

En los seres humanos, en todos los demás mamíferos y en la mayoría de los cordados , existen tres formas de superóxido dismutasa . La SOD1 se localiza en el citoplasma , la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular . La primera es un dímero (compuesto por dos subunidades), mientras que las otras dos son tetrámeros (cuatro subunidades). La SOD1 y la SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que la SOD2, la enzima mitocondrial, tiene manganeso en su centro reactivo. Los genes se localizan en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).

Plantas

En las plantas superiores , las enzimas superóxido dismutasa (SOD) actúan como antioxidantes y protegen los componentes celulares de la oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 20 ] Las ROS pueden formarse como resultado de la sequía, lesiones, herbicidas y pesticidas, ozono, actividad metabólica de la planta, deficiencias de nutrientes, fotoinhibición, temperatura por encima y por debajo del suelo, metales tóxicos y rayos UV o gamma. [ 21 ] [ 22 ] Específicamente, el O 2 molecular se reduce a O − 2 (una ROS llamada superóxido) cuando absorbe un electrón excitado liberado de compuestos de la cadena de transporte de electrones. Se sabe que el superóxido desnaturaliza enzimas, oxida lípidos y fragmenta el ADN. [ 21 ] Las SOD catalizan la producción de O 2 y H2 O2 a partir de superóxido (O − 2 ), lo que da como resultado reactivos menos dañinos.

Al aclimatarse a mayores niveles de estrés oxidativo, las concentraciones de SOD generalmente aumentan con el grado de estrés. La compartimentación de diferentes formas de SOD en toda la planta hace que contrarresten el estrés de manera muy efectiva. Existen tres clases bien conocidas y estudiadas de coenzimas metálicas SOD que existen en las plantas. Primero, las Fe SOD constan de dos especies, un homodímero (que contiene 1–2 g de Fe) y un tetrámero (que contiene 2–4 g de Fe). Se cree que son las metaloenzimas SOD más antiguas y se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. Las Fe SOD se localizan con mayor abundancia dentro de los cloroplastos de las plantas, donde son endémicas. Segundo, las Mn SOD constan de una especie de homodímero y homotetrámero, cada una con un solo átomo de Mn(III) por subunidad. Se encuentran predominantemente en mitocondrias y peroxisomas. Tercero, las Cu-Zn SOD tienen propiedades eléctricas muy diferentes a las de las otras dos clases. Estas se concentran en el cloroplasto , el citosol y, en algunos casos, en el espacio extracelular. Cabe destacar que las SOD de Cu-Zn brindan menos protección que las SOD de Fe cuando se localizan en el cloroplasto. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

bacterias

Los glóbulos blancos humanos utilizan enzimas como la NADPH oxidasa para generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno para eliminar bacterias. Durante una infección, algunas bacterias (por ejemplo, Burkholderia pseudomallei ) producen superóxido dismutasa para protegerse de ser eliminadas. [ 23 ]

Bioquímica

La SOD compite con las reacciones dañinas del superóxido, protegiendo así a la célula de la toxicidad del superóxido. La reacción del superóxido con no radicales está prohibida por el espín (esto no significa que la reacción no pueda ocurrir, sino que será mucho más lenta). En los sistemas biológicos, esto significa que sus principales reacciones son consigo mismo (dismutación) o con otro radical biológico como el óxido nítrico (NO) o con un metal de la serie de transición. El radical anión superóxido ( O⁻² ) se dismuta espontáneamente en O₂ y peróxido de hidrógeno ( H₂O₂) .2 O2 ) bastante rápidamente (~105M−1s−1a pH 7).La SOD es necesaria porque el superóxido reacciona con objetivos celulares sensibles y críticos. Por ejemplo, reacciona con el radical NO y produceperoxinitrito.

Debido a que la reacción de dismutación no catalizada del superóxido requiere que dos moléculas de superóxido reaccionen entre sí, la velocidad de dismutación es de segundo orden con respecto a la concentración inicial de superóxido. Por lo tanto, la vida media del superóxido, aunque muy corta a altas concentraciones (p. ej., 0,05 segundos a 0,1 mM), es en realidad bastante larga a bajas concentraciones (p. ej., 14 horas a 0,1 nM). En contraste, la reacción del superóxido con la SOD es de primer orden con respecto a la concentración de superóxido. Además, la superóxido dismutasa tiene el mayor kcat / KM ( una aproximación de la eficiencia catalítica) de cualquier enzima conocida (~7 mil millones M⁻¹s⁻¹ ) , [24] esta reacción está limitada únicamente por la frecuencia de colisión entre ella y el superóxido. Es decir, la velocidad de reacción está "limitada por difusión" .

La alta eficiencia de la superóxido dismutasa parece necesaria: incluso a concentraciones subnanomolares, alcanzadas por las altas concentraciones de SOD dentro de las células, el superóxido inactiva la enzima aconitasa del ciclo del ácido cítrico , puede envenenar el metabolismo energético y libera hierro potencialmente tóxico. La aconitasa es una de varias (des)hidratasas que contienen hierro y azufre en vías metabólicas que se ha demostrado que son inactivadas por el superóxido. [ 25 ]

Evolución

Las relaciones filogenéticas entre las superóxido dismutasas (SOD) son uno de los muchos componentes genéticos que se han utilizado para ayudar a reconstruir una línea de tiempo temprana de eventos y predecir la descendencia evolutiva de especies, individuos o genes a partir de un ancestro común a lo largo del tiempo. Alrededor del período de la transición de la Tierra de condiciones anaeróbicas a aeróbicas hace unos 2.4 mil millones de años (bya), la evolución de las enzimas SOD permitió crucialmente a los organismos superar los efectos del estrés oxidativo después del aumento de oxígeno molecular (O 2 ) en la atmósfera (Miller 2012). Sin embargo, la evidencia sugiere que el origen de las especies reactivas de oxígeno (ROS) tuvo lugar ya entre 4.1 y 3.5 mil millones de años (Inupakutika et al. 2016). [ 26 ] Para los primeros organismos aeróbicos, la supervivencia dependía en gran medida de su capacidad para defenderse contra las ROS. Por esta razón, es relevante comprender las limitaciones ambientales que permitieron que evolucionaran dichas enzimas de defensa protectora.

El Gran Evento de Oxidación

La composición atmosférica y oceánica ha cambiado drásticamente desde la formación de la Tierra primitiva. Un evento significativo, el Gran Evento de Oxidación (GEO) , marcó el período en el que el oxígeno se convirtió en un componente principal de la atmósfera y la superficie oceánica de la Tierra. Sin embargo, los impulsores físicos o bioquímicos responsables de la transición de un ambiente reductor a uno oxidante siguen siendo objeto de debate (Olejarz et al. 2021). [ 27 ] Hasta la fecha, la evolución de las cianobacterias y la fotosíntesis cianobacteriana se acepta comúnmente como el principal impulsor de la producción de oxígeno, junto con varios eventos físicos que actúan como impulsores proximales del cambio de estado ambiental (Kasting 2013; Inupakutika et al. 2016). [ 28 ] [ 29 ]

Presión selectiva y evolución enzimática

La acumulación atmosférica de O₂ altamente reactivo probablemente ejerció una fuerte presión selectiva contra los organismos anaeróbicos y condujo a la evolución adaptativa de la utilización de oxígeno en el metabolismo (Boden et al . 2021). [ 30 ] El proceso de fosforilación oxidativa y respiración aeróbica permitió un aumento de 400 veces en la eficiencia de extracción de energía por mol de glucosa en comparación con la respiración anaeróbica. Aunque el mayor rendimiento de adenosín trifosfato (ATP) , una forma común de moneda energética celular, fue metabólicamente beneficioso, la compensación entre eficiencia y riesgo para la maquinaria metabólica se hizo más prominente. Al comportarse como el aceptor terminal de electrones durante la respiración celular , la alta tasa de flujo de electrones de O₂ está acompañada por un mayor riesgo de formación de ROS, que puede inducir daño irreversible a los orgánulos celulares y sus procesos (Case 2017). [ 31 ] En respuesta a la acumulación de los peligrosos subproductos metabólicos de la respiración aeróbica, los sistemas biológicos desarrollaron varias estrategias para contrarrestar la toxicidad del O₂ .

El auge de los antioxidantes

Durante la transición de condiciones aeróbicas a anaeróbicas, las investigaciones filogenéticas sugieren que las SOD son moléculas antiguas, que probablemente fueron seleccionadas antes del Gran Evento de Oxidación (GOE). Si bien se asume intuitivamente que los antioxidantes surgieron durante el GOE para defenderse de la reactividad y la toxicidad del O₂ causadas por la oxigenación acelerada de la atmósfera, la secuenciación y los análisis filogenéticos de sistemas antioxidantes de organismos antiguos sugieren que las enzimas antioxidantes, incluidas las SOD, pueden haberse originado mucho antes del aumento repentino de O₂ atmosférico y oceánico ( Wolfe-Simon et al . 2005; Inupakutika et al. 2016).

Necesidad de mecanismos de defensa contra especies reactivas de oxígeno (ROS)

La capacidad oxidante del O₂ lo convierte en un aceptor final de electrones altamente eficiente para diversos procesos biológicos, produciendo más energía por mol de sustrato en comparación con otros aceptores de electrones disponibles durante la respiración aeróbica (Boden et al. 2021). Por otro lado, su alta reactividad también contribuye a la eliminación incontrolada de electrones, lo que subyace al daño celular patológico a través de la propagación de moléculas de oxígeno altamente reactivas.

El superóxido (O₂• ⁻ ) es el radical libre reactivo más común formado por la reducción univalente del O₂ . Si bien se sabe que desempeñan funciones beneficiosas en algunos procesos celulares, los radicales libres superóxido también tienen la capacidad de iniciar una cascada de formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales libres en los sistemas biológicos. En consecuencia, la acumulación descontrolada y potencialmente letal de ROS amenaza con dañar muchas biomoléculas: lípidos, proteínas, ADN y células huésped. Además, se entiende que el estrés oxidativo excesivo participa en la desregulación de los procesos celulares y el desarrollo de enfermedades (Zewen et al., 2018). [ 32 ]

Para mantener el equilibrio del superóxido intracelular, los organismos han desarrollado estrategias para protegerse de la sobreexposición. Uno de estos mecanismos cataliza la dismutación de los radicales superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno, proceso que llevan a cabo las enzimas SOD.

Evolución independiente de las familias SOD

Estudios que examinan la distribución filogenética de las SOD respaldan la propuesta de que la principal función fisiológica de la SOD es actuar como un mecanismo protector entre los organismos metabolizadores de oxígeno contra la formación de radicales libres superóxido (McCord et al. 1971). [ 33 ] Aunque la enzima está funcionalmente limitada a la conversión de radicales superóxido en moléculas que contienen oxígeno menos tóxicas, los enfoques metodológicos que utilizan análisis filogenéticos y estructurales de proteínas sugieren que tres isoformas de SOD han evolucionado independientemente para combatir la acumulación de superóxido. Cada familia de enzimas se caracteriza por una estructura 3D distinta, una secuencia de aminoácidos y con respecto al cofactor o cofactores de unión a metales utilizados para respaldar su estabilidad estructural y actividad catalítica (Case 2017): ya sea manganeso (MnSOD), níquel (NiSOD) o ambos cobre y zinc (Miller 2012). [ 34 ] También se ha identificado una familia adicional que utiliza un cofactor de hierro (FeSOD), la cual está relacionada evolutivamente con MnSOD (Wolfe-Simon et al. 2005). La evolución de la diversidad metaliforme probablemente se explique por cambios en la biodisponibilidad de metales pesados ​​que ocurrieron durante grandes cambios composicionales de la atmósfera y los océanos primitivos de la Tierra.

Fe/MnSOD

Se cree que las SOD que contienen Fe (FeSOD), Mn (MnSOD) o que pueden contener ambos (Fe/MnSOD) fueron las primeras isoformas de SOD presentes en la vida en la Tierra primitiva. En aquella época, el Fe y el Mn habrían sido altamente biodisponibles. Se piensa que las diferencias entre los potenciales de oxidación y reducción de cada metal fueron ventajosas para la supervivencia de los organismos, permitiéndoles existir en entornos con concentraciones variables de O₂ y disponibilidad de metales.

CuZnSODs

Se cree que la familia SOD más moderna utiliza iones de Cu y Zn (CuZnSOD). La ausencia de CuZnSOD en los genomas de arqueas y protistas , junto con la mayor biodisponibilidad de Cu y Zn posterior al Gran Evento de Oxidación (GOE), sugiere que el desarrollo de esta isoforma tuvo lugar en un período posterior de la evolución (Banci et al. 2005; Wilkinson et al. 2006). [ 35 ] [ 36 ]

NiSOD

La familia de SOD que contienen Ni (NiSOD) es menos conocida. La evidencia sugiere que estas isoformas están ampliamente distribuidas entre bacterias y algas marinas (Wolfe-Simon et al. 2005; Dupont et al. 2008). [ 37 ] [ 38 ] Actualmente se predice que la evolución de NiSOD ocurrió alrededor del momento del Gran Evento de Oxidación (GOE), cuando tuvo lugar una disminución en la biodisponibilidad acuática de Fe.

Mecanismo de estabilidad y plegado

La SOD1 es una proteína extremadamente estable. En su forma holo (unida tanto al cobre como al zinc), el punto de fusión es > 90  °C. En su forma apo (sin cobre ni zinc unidos), el punto de fusión es ~60  °C. [ 39 ] Mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), la holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de dos estados: de dímero a dos monómeros desplegados. [ 39 ] En experimentos de desnaturalización química , la holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de tres estados, observándose un intermedio monomérico plegado. [ 40 ]

Fisiología

El superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno en la célula. En consecuencia, la SOD desempeña un papel antioxidante clave. La importancia fisiológica de las SOD se ilustra con las graves patologías evidentes en ratones modificados genéticamente para carecer de estas enzimas. Los ratones que carecen de SOD2 mueren varios días después del nacimiento, en medio de un estrés oxidativo masivo . [ 41 ] Los ratones que carecen de SOD1 desarrollan una amplia gama de patologías, incluido el carcinoma hepatocelular, [ 42 ] una aceleración de la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, [ 43 ] una incidencia más temprana de cataratas y una esperanza de vida reducida. Los ratones que carecen de SOD3 no muestran defectos evidentes y exhiben una esperanza de vida normal, aunque son más sensibles al daño hiperóxico. [ 44 ] Los ratones knockout de cualquier enzima SOD son más sensibles a los efectos letales de los compuestos generadores de superóxido, como el paraquat y el diquat ( herbicidas ).

Las moscas Drosophila que carecen de SOD1 tienen una esperanza de vida drásticamente reducida, mientras que las que carecen de SOD2 mueren antes del nacimiento. La disminución de SOD1 y SOD2 en el sistema nervioso y los músculos de Drosophila se asocia con una menor esperanza de vida. [ 45 ] La acumulación de ROS neuronales y musculares parece contribuir a los deterioros asociados con la edad. Cuando se induce la sobreexpresión de SOD2 mitocondrial, la esperanza de vida de las moscas Drosophila adultas se prolonga. [ 46 ]

Entre las hormigas negras de jardín ( Lasius niger ), la longevidad de las reinas es un orden de magnitud mayor que la de las obreras, a pesar de no existir diferencias sistemáticas en la secuencia de nucleótidos entre ellas. [ 47 ] Se encontró que el gen SOD3 era el que presentaba la mayor sobreexpresión diferencial en los cerebros de las hormigas reinas en comparación con las obreras. Este hallazgo plantea la posibilidad de que la función antioxidante desempeñe un papel importante en la modulación de la longevidad. [ 47 ]

La inactivación de la SOD en el gusano C. elegans no provoca alteraciones fisiológicas importantes. Sin embargo, la esperanza de vida de C. elegans puede prolongarse mediante miméticos de superóxido/ catalasa, lo que sugiere que el estrés oxidativo es un determinante importante de la tasa de envejecimiento . [ 48 ]

Las mutaciones nulas o de eliminación en SOD1 son altamente perjudiciales para el crecimiento aeróbico en la levadura Saccharomyces cerevisiae y resultan en una reducción drástica en la vida útil post-diaúxica. En S. cerevisiae de tipo silvestre , las tasas de daño del ADN aumentaron 3 veces con la edad, pero más de 5 veces en mutantes eliminados para los genes SOD1 o SOD2 . [ 49 ] Los niveles de especies reactivas de oxígeno aumentan con la edad en estas cepas mutantes y muestran un patrón similar al patrón de aumento del daño del ADN con la edad. Por lo tanto, parece que la superóxido dismutasa juega un papel sustancial en la preservación de la integridad del genoma durante el envejecimiento en S. cerevisiae . Las mutaciones nulas o de eliminación de SOD2 causan inhibición del crecimiento en fuentes de carbono respiratorias además de una disminución de la vida útil post-diaúxica.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de la superóxido dismutasa mitocondrial SOD2 acelera el envejecimiento cronológico. [ 50 ]

Se han generado varios mutantes nulos de SOD procariotas, incluyendo E. coli . La pérdida de la CuZnSOD periplásmica provoca la pérdida de virulencia y podría ser un objetivo atractivo para nuevos antibióticos.

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en la primera enzima SOD ( SOD1 ) pueden causar esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA, una forma de enfermedad de la neurona motora ). [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] La mutación más común en EE. UU. es A4V , mientras que la más estudiada es G93A . La inactivación de SOD1 causa carcinoma hepatocelular . [ 42 ] La actividad disminuida de SOD3 se ha relacionado con enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] La superóxido dismutasa no se expresa en las células de la cresta neural en el feto en desarrollo . Por lo tanto, los altos niveles de radicales libres pueden causarles daño e inducir anomalías disráficas (defectos del tubo neural).

Las mutaciones en SOD1 pueden causar ELA familiar (varias evidencias también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de casos de ELA esporádica, que representan el 90% de los pacientes con ELA), [ 58 ] por un mecanismo que actualmente no se comprende, pero que no se debe a la pérdida de actividad enzimática ni a una disminución de la estabilidad conformacional de la proteína SOD1. La sobreexpresión de SOD1 se ha relacionado con los trastornos neurológicos observados en el síndrome de Down . [ 59 ] En pacientes con talasemia, la SOD aumentará como mecanismo de compensación. Sin embargo, en la fase crónica, la SOD no parece ser suficiente y tiende a disminuir debido a la destrucción de proteínas por la reacción masiva de oxidante-antioxidante. [ 60 ]

En ratones, la superóxido dismutasa extracelular (SOD3, ecSOD) contribuye al desarrollo de la hipertensión . [ 61 ] [ 62 ] La inactivación de SOD2 en ratones causa letalidad perinatal. [ 41 ]

Usos médicos

Se ha sugerido la administración suplementaria de superóxido dimutasa como tratamiento para prevenir la displasia broncopulmonar en lactantes prematuros ; sin embargo, la eficacia de este tratamiento no está clara. [ 63 ]

Investigación

La SOD se ha utilizado en el tratamiento experimental de la inflamación crónica en afecciones inflamatorias intestinales . [ 64 ] [ 65 ] La SOD puede mejorar la nefrotoxicidad inducida por cisplatino (estudios en roedores). [ 66 ] Como "Orgoteína" u "ontoseína", una SOD purificada de hígado bovino farmacológicamente activa, también es eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del tracto urinario en humanos. [ 67 ] Durante un tiempo, la SOD de hígado bovino incluso tuvo aprobación regulatoria en varios países europeos para tal uso. Esto se vio interrumpido por preocupaciones sobre la enfermedad priónica .

Un agente mimético de SOD , TEMPOL , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para radioprotección y para prevenir la dermatitis inducida por radiación . [ 68 ] TEMPOL y nitróxidos miméticos de SOD similares exhiben múltiples acciones en enfermedades que implican estrés oxidativo. [ 69 ]

La síntesis de enzimas como la superóxido dismutasa, la L-ascorbato oxidasa y la ADN polimerasa Delta 1 se inicia en las plantas con la activación de genes asociados a condiciones de estrés. [ 70 ] Las condiciones de estrés más comunes pueden ser lesiones, sequía o salinidad del suelo . Limitar este proceso, iniciado por condiciones de alta salinidad del suelo, puede lograrse mediante la administración de glutamina exógena a las plantas. La disminución en el nivel de expresión de los genes responsables de la síntesis de superóxido dismutasa aumenta con el incremento de la concentración de glutamina. [ 70 ]

La SOD oral derivada de Bacillus amyloliquefaciens se ha evaluado en ensayos controlados aleatorios. Un ensayo controlado con placebo de 8 semanas en adultos sanos demostró reducciones en el estrés oxidativo inducido por el ejercicio y una mejora de las actividades de las enzimas antioxidantes endógenas. [ 71 ] Un ensayo independiente en mujeres sometidas a fertilización in vitro encontró que la suplementación oral con SOD aumentó la actividad de la catalasa sérica durante 12 semanas en comparación con el valor basal, lo que sugiere una mejora en la defensa antioxidante. [ 72 ]

Usos cosméticos

La SOD puede reducir el daño causado por los radicales libres en la piel, por ejemplo, para reducir la fibrosis después de la radiación para el cáncer de mama. Sin embargo, los estudios de este tipo deben considerarse provisionales, ya que no hubo controles adecuados en el estudio, incluyendo la falta de aleatorización, doble ciego o placebo. [ 73 ] Se sabe que la superóxido dismutasa revierte la fibrosis , posiblemente a través de la desdiferenciación de miofibroblastos a fibroblastos . [ 74 ]

Fuentes comerciales

La SOD se obtiene comercialmente del fitoplancton marino , el hígado bovino, el rábano picante , el melón y ciertas bacterias. Con fines terapéuticos, la SOD se suele inyectar localmente. No hay evidencia de que la ingestión de SOD sin protección o de alimentos ricos en SOD tenga efectos fisiológicos, ya que toda la SOD ingerida se descompone en aminoácidos antes de ser absorbida . Sin embargo, la ingestión de SOD unida a proteínas de trigo podría mejorar su actividad terapéutica, al menos en teoría. [ 75 ]

Véase también

Referencias

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  • Base de datos en línea de la ELA
  • Una breve pero sustanciosa descripción general de la SOD y su bibliografía.
  • Teorías del envejecimiento basadas en el daño: Incluye un análisis de las funciones de SOD1 y SOD2 en el envejecimiento.
  • Comité de Médicos por una Medicina Responsable.
  • Imagen de la vía de señalización de la SOD y el estrés oxidativo
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Cu-Zn].
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Mn], mitocondrial
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la superóxido dismutasa extracelular humana [Cu-Zn].