Diabetes de inicio en la madurez en jóvenes

La diabetes de inicio en la madurez en jóvenes ( MODY ) se refiere a cualquiera de varias formas hereditarias de diabetes mellitus causadas por mutaciones en un gen autosómico dominante que interrumpe la producción de insulina . ^{[ 1 ]} Junto con la diabetes neonatal , MODY es una forma de las afecciones conocidas como diabetes monogénica. Mientras que los tipos más comunes de diabetes (especialmente el tipo 1 y el tipo 2 ) implican combinaciones más complejas de causas que involucran múltiples genes y factores ambientales, cada forma de MODY es causada por cambios en un solo gen (monogénica). ^{[ 2 ]} HNF1A-MODY ( MODY 3 ) son las formas más comunes.

Robert Tattersall y Stefan Fajans identificaron inicialmente el fenómeno conocido como diabetes de inicio en la madurez en jóvenes en un estudio clásico publicado en la revista Diabetes en 1975. ^{[ 3 ]}

La MODY representa al menos el 1-5% de todos los diagnósticos de diabetes mellitus, aunque se estima que entre el 50 y el 90% de los casos se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2. ^{[ 4 ]} Las tasas de prevalencia estimadas indican 1 por cada 10 000 en adultos y 1 por cada 23 000 en niños. ^{[ 5 ]} El 50% de los familiares de primer grado heredarán la misma mutación, lo que les confiere un riesgo superior al 95% de desarrollar MODY a lo largo de su vida. ^{[ 6 ]} Por este motivo, el diagnóstico correcto de esta afección es importante. Por lo general, los pacientes presentan antecedentes familiares importantes de diabetes (es decir, presencia de diabetes antes de los 25 años en dos generaciones consecutivas). ^{[ 7 ]}

Existen dos tipos generales de presentación clínica.

• Algunas formas de MODY producen hiperglucemia significativa y los signos y síntomas típicos de la diabetes: aumento de la sed y la micción (polidipsia y poliuria).
• Por el contrario, muchas personas con MODY no presentan signos ni síntomas y son diagnosticadas de forma accidental, cuando se detecta un nivel alto de glucosa durante pruebas realizadas por otros motivos, o mediante el cribado de familiares de una persona diagnosticada con diabetes. El descubrimiento de una hiperglucemia leve durante una prueba de tolerancia a la glucosa rutinaria para el embarazo es particularmente característico.

Si bien los objetivos del control de la diabetes son los mismos independientemente del tipo, existen dos ventajas principales al confirmar un diagnóstico de MODY.

• Puede que no sea necesaria la insulina y que sea posible cambiar las inyecciones de insulina por agentes orales sin perder el control glucémico .
• Esto puede propiciar la realización de pruebas de detección a los familiares y, por lo tanto, ayudar a identificar otros casos en miembros de la familia.

Dado que es poco frecuente, muchos casos de MODY se confunden inicialmente con formas más comunes de diabetes: diabetes tipo 1 si el paciente es joven y no tiene sobrepeso, diabetes tipo 2 si tiene sobrepeso o diabetes gestacional si está embarazada. Los tratamientos estándar para la diabetes (insulina para la diabetes tipo 1 y gestacional, y agentes hipoglucemiantes orales para la diabetes tipo 2) suelen iniciarse antes de que el médico sospeche una forma menos común de diabetes.

Las formas reconocidas de MODY se deben a una producción o liberación ineficaz de insulina por parte de las células beta pancreáticas . Varios de los defectos son mutaciones en genes de factores de transcripción . Una forma se debe a mutaciones en el gen de la glucoquinasa . Para cada forma de MODY, se han descubierto múltiples mutaciones específicas que implican diferentes sustituciones de aminoácidos . En algunos casos, existen diferencias significativas en la actividad del producto del gen mutante que contribuyen a variaciones en las características clínicas de la diabetes (como el grado de deficiencia de insulina o la edad de inicio).

Las siguientes características sugieren la posibilidad de un diagnóstico de MODY en pacientes hiperglucémicos y diabéticos: ^{[ 8 ]}

• Hiperglucemia leve a moderada (típicamente 130–250  mg/dL, o 7–14  mmol/L) detectada antes de los 25 años. Sin embargo, cualquier persona menor de 50 años puede desarrollar MODY. ^{[ 9 ] [ 10 ]}
• Un familiar de primer grado con un grado similar de diabetes.
• Ausencia de anticuerpos positivos u otra autoinmunidad (p. ej., tiroiditis ) en el paciente y la familia. Sin embargo, Urbanova et al. encontraron que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con MODY de Europa Central son positivos para autoanticuerpos de células de los islotes (GABA e IA2A). Su expresión es transitoria pero muy prevalente. Los autoanticuerpos se encontraron en pacientes con inicio tardío de la diabetes y en momentos de control insuficiente de la diabetes. Los autoanticuerpos de células de los islotes están ausentes en MODY en al menos algunas poblaciones (japoneses, británicos). ^{[ 11 ]}
• Persistencia de una baja necesidad de insulina (por ejemplo, menos de 0,5 u/kg/día) más allá del período habitual de " luna de miel ".
• Niveles normales de insulina (por ejemplo, 2,6-24,9)
• Ausencia de obesidad (aunque las personas con sobrepeso u obesidad pueden desarrollar MODY) u otros problemas asociados con la diabetes tipo 2 o el síndrome metabólico (por ejemplo, hipertensión , hiperlipidemia , síndrome de ovario poliquístico ). ^{[ 12 ]}
• La resistencia a la insulina ocurre muy raramente. ^{[ 13 ]}
• Enfermedad renal quística en el paciente o en familiares cercanos.
• Diabetes neonatal no transitoria o diabetes tipo 1 aparente con inicio antes de los seis meses de edad.
• Adenoma hepático o carcinoma hepatocelular en MODY tipo 3 ^{[ 14 ]}
• Quistes renales, útero rudimentario o bicorne, aplasia vaginal, ausencia del conducto deferente, quistes epidimarios en MODY tipo 5 ^{[ 15 ]}

El diagnóstico de MODY se confirma mediante pruebas genéticas específicas disponibles en laboratorios comerciales.

En algunas formas de MODY, el tratamiento estándar es apropiado, aunque existen excepciones:

• En la MODY2, los fármacos orales son relativamente ineficaces; sin embargo, la mayoría de los pacientes reciben un tratamiento conservador mediante dieta y ejercicio.
• En los casos de MODY1 y MODY3, las sulfonilureas suelen ser muy eficaces, retrasando la necesidad de tratamiento con insulina.
• Las sulfonilureas son eficaces en las formas de diabetes neonatal con alteración del canal _KATP . El modelo murino de diabetes MODY sugirió que la reducción de la eliminación de sulfonilureas explica su éxito terapéutico en pacientes humanos con MODY, pero Urbanova et al. descubrieron que los pacientes humanos con MODY responden de manera diferente al modelo murino y que no hubo una disminución constante en la eliminación de sulfonilureas en pacientes con HNF1A-MODY y HNF4A-MODY seleccionados aleatoriamente. ^{[ 25 ]}

La hiperglucemia crónica, independientemente de su causa, puede provocar daños en los vasos sanguíneos y las complicaciones microvasculares propias de la diabetes . Los principales objetivos del tratamiento para las personas con MODY —mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal ("buen control glucémico "), minimizando al mismo tiempo otros factores de riesgo vascular— son los mismos que para todas las formas conocidas de diabetes.

Las herramientas para el manejo de la diabetes son similares para todas las formas: análisis de sangre, cambios en la dieta , ejercicio físico , hipoglucemiantes orales e inyecciones de insulina. En muchos casos, estos objetivos se pueden alcanzar más fácilmente con la diabetes MODY que con la diabetes tipo 1 y 2. Algunas personas con MODY pueden requerir inyecciones de insulina para lograr el mismo control glucémico que otra persona puede obtener con una alimentación cuidadosa o con medicamentos orales.

Cuando se utilizan agentes hipoglucemiantes orales en la diabetes MODY, las sulfonilureas siguen siendo el tratamiento oral de primera elección. En comparación con los pacientes con diabetes tipo 2, los pacientes con MODY suelen ser más sensibles a las sulfonilureas, por lo que se debe utilizar una dosis menor al inicio del tratamiento para evitar la hipoglucemia. Los pacientes con MODY presentan con menos frecuencia obesidad y resistencia a la insulina que aquellos con diabetes tipo 2 común (para quienes a menudo se prefieren los sensibilizadores de la insulina como la metformina o las tiazolidinedionas a las sulfonilureas).

Según datos de Sajonia, Alemania, la MODY fue responsable del 2,4% de la incidencia de diabetes en niños menores de 15 años. ^{[ 26 ]}

El término MODY se remonta a 1964, cuando se consideraba que la diabetes mellitus tenía dos formas principales: de inicio juvenil y de inicio en la edad adulta, que correspondían aproximadamente a lo que ahora llamamos tipo 1 y tipo 2. Originalmente, MODY se aplicaba a cualquier niño o adulto joven que presentara hiperglucemia persistente y asintomática sin progresión a cetosis diabética o cetoacidosis . En retrospectiva, ahora podemos reconocer que esta categoría abarcaba un conjunto heterogéneo de trastornos que incluían casos de diabetes de herencia dominante (el tema de este artículo, que aún hoy se denomina MODY), así como casos de lo que ahora llamaríamos diabetes tipo 2 que se presenta en la infancia o la adolescencia, y algunos tipos aún más raros de hiperglucemia (por ejemplo, diabetes mitocondrial o insulina mutante ). Muchos de estos pacientes fueron tratados con sulfonilureas con diversos grados de éxito.

El uso actual del término MODY se remonta a un informe de caso publicado en 1974. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Desde la década de 1990, a medida que ha mejorado la comprensión de la fisiopatología de la diabetes, el concepto y el uso de MODY se han refinado y restringido. Ahora se utiliza como sinónimo de defectos monogénicos de la secreción de insulina de herencia dominante que ocurren a cualquier edad, y ya no incluye ninguna forma de diabetes tipo 2. ^{[ 29 ]}

• Causas genéticas de la diabetes tipo 2
• Genética de la obesidad

• Genes de la diabetes . Información sobre las formas genéticas de la diabetes.