liberación multivesicular

La comunicación entre neuronas se produce principalmente mediante neurotransmisión química en la sinapsis . Los neurotransmisores se empaquetan en vesículas sinápticas para su liberación desde la célula presináptica hacia la sinapsis, desde donde se difunden y pueden unirse a los receptores postsinápticos. Si bien históricamente se creía que la mayoría de las células presinápticas liberaban una vesícula a la vez por sitio activo , investigaciones más recientes han señalado la posibilidad de que se liberen múltiples vesículas desde el mismo sitio activo (liberación multivesicular; MVR) en respuesta a un potencial de acción .

En el sistema nervioso existen principalmente dos formas de propagación de señales. El método más común de propagación de señales intracelulares es, con mucho, el potencial de acción. ^{[ 1 ]} Las dendritas de las neuronas contienen receptores de neurotransmisores ionotrópicos (también conocidos como canales iónicos regulados por ligando ) y metabotrópicos que se unen a neurotransmisores químicos. En los receptores ionotrópicos, estos neurotransmisores químicos provocan cambios rápidos en el flujo de iones hacia dentro o hacia fuera de la célula. El cambio de voltaje interno resultante en las dendritas se propaga hacia el cuerpo celular y el cono axónico , donde normalmente existe una gran concentración de canales iónicos regulados por voltaje . Si se alcanza un cierto umbral de voltaje, los canales de sodio regulados por voltaje se abren, permitiendo la entrada de una carga crítica de sodio, y la corriente positiva se propaga a lo largo del axón hacia la terminal axónica presináptica . Este potencial de acción conduce a la liberación vesicular de neurotransmisores en esta terminal.

Si bien los potenciales de acción son el medio típico de propagación de señales en el sistema nervioso, algunas neuronas sensoriales utilizan potenciales graduados para desencadenar la liberación vesicular. Estas células suelen ser lo suficientemente cortas como para que no se necesiten potenciales de acción regenerativos para producir un cambio de voltaje suficientemente grande en la terminal presináptica. Por ejemplo, las células fotorreceptoras del ojo producen potenciales graduados en respuesta a la luz, y estos potenciales graduados pueden conducir directamente a la liberación de neurotransmisores. ^{[ 2 ]}

La mayoría de las terminales presinápticas liberan pequeñas cantidades de vesículas que contienen neurotransmisores incluso cuando no hay potenciales de acción presentes. Esto es estocástico y la probabilidad de liberación (Pr) puede ser modificada por numerosos factores, incluyendo la presencia y la velocidad de un potencial de acción. ^{[ 3 ]} Estas vesículas se liberan en las zonas activas sinápticas, áreas de la terminal axónica que poseen toda la maquinaria y las condiciones necesarias para especializarse en la fusión de vesículas con la membrana plasmática . Hasta hace relativamente poco, la hipótesis predominante era que solo se liberaba una vesícula a la vez desde estas zonas activas. ^{[ 4 ]} Sin embargo, la investigación de las últimas décadas ha añadido apoyo a un mecanismo adicional de liberación de vesículas de neurotransmisores.

Aunque se sigue creyendo que la liberación univesicular constituye una parte sustancial de los eventos de liberación de neurotransmisores, las grandes fluctuaciones en las mediciones de la corriente de las células postsinápticas y la alta concentración de neurotransmisores en algunas sinapsis han llevado a la hipótesis de que se pueden liberar múltiples vesículas por zona activa con cada potencial de acción. Dado que la liberación vesicular ocurre en la escala de microsegundos, ha sido difícil obtener evidencia directa mediante microscopía electrónica de este fenómeno. Sin embargo, existen datos funcionales considerables que respaldan la liberación multivesicular en gran parte del cerebro y en las sinapsis de las neuronas sensoriales. ^{[ 5 ]}

Se cree que la MVR afecta la intensidad de la señal en las neuronas postsinápticas que normalmente tienen una baja ocupación de receptores; este número puede variar ampliamente en todo el sistema nervioso. Esto significa que, por cada receptor que se encuentre en una célula postsináptica en el área de liberación de vesículas de la célula presináptica, solo un pequeño número de ellos estaría ocupado normalmente por el neurotransmisor liberado de una vesícula (cada vesícula puede contener hasta aproximadamente 10 000 moléculas de neurotransmisor). ^{[ 6 ]} La MVR aumenta la probabilidad de que un potencial de acción en una célula presináptica resulte en un cambio en la probabilidad de potencial de acción en una célula postsináptica. Esto podría resultar en más o menos potenciales de acción, dependiendo de si la combinación neurotransmisor/receptor es excitatoria o inhibitoria . ^{[ 7 ]}

Es probable que la liberación de vesículas múltiples (VVM) desempeñe un papel fundamental en la señalización y la memoria del hipocampo . La VVM se presenta tanto en forma casi sincrónica (liberación de múltiples vesículas en decenas de microsegundos) como asincrónica (liberación de múltiples vesículas en un lapso de tiempo algo mayor). Estos diferentes tipos de VVM pueden tener efectos distintos en la neurona postsináptica. La liberación de MPA casi sincrónica produce un inicio y una disminución rápidos de los niveles de neurotransmisores sinápticos a medida que las moléculas se difunden o son captadas por transportadores de recaptación de neurotransmisores (por ejemplo, transportadores de glutamato sináptico en neuronas y glía). En el hipocampo, los receptores AMPA que se unen al glutamato liberado de esta manera producen un cambio positivo relativamente grande en la corriente dendrítica postsináptica (también llamada corriente postsináptica excitatoria; EPSC). Cuando los mismos receptores se exponen a una liberación de MPA desincrónica, que puede producir el mismo nivel de neurotransmisor sináptico pero en una escala de tiempo mucho más larga, los receptores AMPA pueden desensibilizarse, lo que produce una EPSC menor. Esta desensibilización puede reducir la disponibilidad de los receptores AMPA y contribuir a la depresión a corto plazo , uno de los mecanismos fundamentales del aprendizaje y la memoria en los circuitos hipocampales. ^{[ 5 ]}

Los receptores NMDA son uno de los principales tipos de receptores glutamatérgicos en el hipocampo. Estos receptores permiten la entrada de calcio a la célula postsináptica al unirse al glutamato. Trabajos previos en el hipocampo han demostrado que la respuesta a la estimulación de un solo axón puede ser muy variable. A diferencia de los estudios electrofisiológicos anteriores, que analizaban las corrientes postsinápticas debidas a la entrada de calcio en múltiples sinapsis, las técnicas experimentales mejoradas han permitido el aislamiento y el estudio de sinapsis individuales. Esta revolución en la técnica experimental ha ayudado a dilucidar si la respuesta variable a la estimulación se debe a la respuesta de unión a múltiples sinapsis (UVR) en un número variable de sinapsis o a la respuesta de unión a múltiples sinapsis (MVR) en una sola sinapsis. Estudios de sinapsis individuales han revelado que, tras la estimulación del axón presináptico, la entrada de calcio postsináptica mediada por NMDA es muy variable, lo que respalda la hipótesis de que la MVR también puede desempeñar un papel en estas sinapsis. ^{[ 5 ]}

Se cree que uno de los principales beneficios de la MVR es el mantenimiento de la fidelidad de la información. Muchas sinapsis sensoriales aprovechan la MVR para regular la duración y la frecuencia de disparo, y para asegurar un disparo postsináptico fiable y sostenido a altas frecuencias. Es menos probable que los pequeños cambios en la corriente postsináptica afecten la generación del potencial de acción que los grandes; por lo tanto, es menos probable que la "información" contenida en la actividad de la célula presináptica se propague más adelante en el circuito. Dado que la MVR produce la liberación de más neurotransmisor, los cambios en la corriente postsináptica tienden a ser mayores, y es más probable que la información se propague de forma fiable más adelante. ^{[ 8 ]}

También se cree que MVR participa en la liberación vesicular en las sinapsis de cinta , que son prominentes en el sistema nervioso sensorial. ^{[ 5 ]} Las células presinápticas en las sinapsis primarias del sistema nervioso sensorial suelen ser más pequeñas que muchas otras neuronas y pueden depender de potenciales graduados en las células para desencadenar de manera confiable la liberación de neurotransmisores en sus terminales sinápticas. ^{[ 9 ]} Estos potenciales graduados pueden durar varios segundos y resultar en la liberación de miles de vesículas de neurotransmisores de una neurona. Estas sinapsis tienen estructuras proteicas especializadas en forma de cinta que pueden unirse a miles de vesículas a la vez, y MVR es capaz de modular un alto nivel de liberación vesicular para transmitir cambios significativos en la sensación a la siguiente neurona sensorial aguas abajo.

El equilibrio entre UVR y MVR no es necesariamente estático en una sinapsis dada, ya que puede cambiar con el tiempo. Durante el desarrollo, muchas sinapsis experimentan poda dependiente de la actividad . ^{[ 10 ]} En general, las que son menos activas tienen más probabilidades de ser eliminadas del sistema nervioso en comparación con las que son más activas. Este fenómeno se ha observado en varias áreas del cerebro, incluido el cerebelo . En esta estructura, muchas fibras trepadoras hacen sinapsis con neuronas de Purkinje individuales . Los terminales axónicos de las fibras trepadoras con el nivel más alto de MVR versus UVR tienden a causar el mayor cambio en el influjo de calcio de la neurona de Purkinje, y estas sinapsis se retienen típicamente en el circuito en desarrollo en comparación con aquellos que tienen un nivel más bajo de influjo de calcio. ^{[ 5 ]} En el sistema auditivo en desarrollo , MVR se vuelve menos prominente a medida que las sinapsis del cáliz de Held maduran y cambian de forma. En esta ubicación, estos cambios de forma aumentan la velocidad del potencial de acción y disminuyen Pr. La disminución de Pr y MVR reduce la desensibilización de los receptores sinápticos de glutamato y AMPA, lo que conlleva una mayor frecuencia de potenciales de acción en la neurona postsináptica. Es probable que estos cambios en MVR inducidos por la maduración también sean relevantes en otras regiones del sistema nervioso en desarrollo.