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Musashi-2

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Proteína Musashi-2 en el homólogo 2 en Homo sapiens .

Musashi-2 , también conocida como proteína de unión a ARN Musashi 2 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen MSI2 . [ 5 ] Al igual que su homólogo musashi-1 ( MSI1 ), es una proteína de unión a ARN involucrada en la pluripotencia .

Expresión

En los mamíferos se encuentran dos genes homólogos, denominados musashi1 ( MSI1 ) y musashi-2 ( MSI2 ). Musashi-2 es una proteína de unión a ARN que se expresa en células progenitoras neuronales, incluidas las células madre, y en células sanguíneas tanto normales como leucémicas. [ 6 ] [ 7 ]

Musashi-2 también parece expresarse en células madre y en una amplia variedad de tejidos, incluyendo la región del bulbo del folículo piloso , las células β pancreáticas inmaduras y las células progenitoras neurales. [ 6 ] Entre estas últimas, MSI2 se expresa en etapas tempranas del desarrollo, en la zona ventricular y subventricular, [ 8 ] en células del linaje astrocítico . Fue allí donde se descubrió por primera vez. [ 6 ] Dentro del sistema hematopoyético, MSI2 se expresa en gran medida en los progenitores más primitivos, [ 6 ] [ 9 ] en compartimentos de células madre, [ 7 ] y se ha encontrado su sobreexpresión en líneas celulares de leucemia mieloide. [ 7 ] En líneas celulares neurales, la proteína MSI2, así como su homólogo MSI1, se localiza exclusivamente en el citoplasma . [ 8 ]

En humanos, el gen MSI2 se encuentra en el cromosoma 17q23.2. [ 10 ] y tiene una longitud de secuencia de 1,414 pb de los cuales 987 pb están codificados. [ 11 ] En ratones, se ha encontrado que MSI2 está en 11qB5-C [ 8 ] y BC169841 en la rana de uñas africana ( Xenopus laevis ). [ 9 ] Hay dos isoformas diferentes de MSI2 expresadas por células madre embrionarias que resultan del empalme alternativo , isoforma 1 e isoforma 2. La primera es la isoforma canónica más grande, y la segunda es la isoforma variante de empalme más corta .

Función

Este gen codifica una proteína de unión a ARN perteneciente a la familia de proteínas Musashi. La proteína codificada es un regulador de la traducción que actúa sobre genes implicados en el desarrollo y la regulación del ciclo celular . Las mutaciones en este gen se asocian a un mal pronóstico en ciertos tipos de cáncer. También se ha demostrado que este gen se reordena en ciertas células cancerosas. El primer gen Musashi (abreviatura MSI) se descubrió en Drosophila y posteriormente se identificó en otras especies eucariotas.

MSI2 participa en el desarrollo del organismo. [ 12 ] Al igual que el resto de las proteínas de unión a ARN de la familia Musashi, MSI2 está vinculada a las células madre tisulares e influye en la división celular asimétrica, la función de las células madre germinales y somáticas y la determinación del destino celular en diversos tejidos. [ 7 ]

Como proteína de unión a ARN, MSI2 actúa como inhibidor de la traducción. [ 9 ] Mediante este mecanismo molecular, MSI2 contribuye en más de un aspecto vital, como en el desarrollo del sistema nervioso, la regulación del compartimento de células madre hematopoyéticas (CMH) o la autorrenovación y pluripotencia de las células madre embrionarias. MSI2 participa en numerosas vías relacionadas con la autorrenovación de algunas células madre. Sin embargo, no se limita a un solo tipo específico. Dependiendo del tejido en el que se encuentre, desarrolla diferentes funciones.

Células madre embrionarias

MSI2 pertenece al grupo de proteínas de procesamiento de ARN asociadas al factor de transcripción SOX2 durante las primeras etapas de la diferenciación. Se sabe que SOX2 es esencial durante la embriogénesis y en la autorrenovación y pluripotencia de las células madre embrionarias. MSI2 también influye significativamente en este proceso, ya que la adquisición o pérdida de la capacidad de autorrenovación y el grado de diferenciación dependen de los niveles de MSI2. Si bien ambas isoformas de esta proteína son necesarias para el mantenimiento de la autorrenovación, difieren funcionalmente y desempeñan distintos roles en algunos aspectos del proceso. Por ejemplo, solo la expresión de la isoforma 1 está relacionada con la eficiencia de clonación de las células madre embrionarias. [ 12 ]

Células madre progenitoras neuronales

De forma similar a MSI1, MSI2 también participa en la proliferación de células precursoras neurales pluripotentes del embrión, durante la cual ambas se coexpresan fuertemente. Además, MSI1 y MSI2 regulan la multiplicación y el mantenimiento de un grupo específico dentro de las células precursoras neurales: las poblaciones de células madre del SNC (sistema nervioso central). Por lo tanto, MSI2 desempeña un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de las células madre del SNC mediante la regulación génica postranscripcional. [ 7 ]

Hematopoyesis

MSI2 está presente en las células sanguíneas, donde su expresión se localiza en el sistema hematopoyético, más comúnmente en las células más primitivas. Estas son las células LSK, que están compuestas por células madre hematopoyéticas de larga duración (LT-HSC), células madre hematopoyéticas de corta duración (ST-HSC) y progenitores multipotentes (MPP). [ 6 ]

Los procesos de autorrenovación y diferenciación en las células madre hematopoyéticas deben estar altamente regulados para mantener la homeostasis y evitar el crecimiento de neoplasias malignas de células sanguíneas. Es aquí donde interviene Musashi-2. [ 9 ] Por lo tanto, la función de MSI2 en las HSC consiste en regular su proliferación y diferenciación. En consecuencia, una disminución en el nivel de MSI2 induce una reducción en el número de progenitores más primitivos de las HSC. [ 6 ]

Importancia clínica

Dado que Musashi-2 interviene en la generación de células hematopoyéticas, también está relacionado con patologías cancerosas:

leucemia mieloide

Se ha descubierto que MSI2 desempeña un papel importante en la leucemia mieloide . Tanto en la leucemia mieloide crónica (LMC) como en la leucemia mieloide aguda (LMA), MSI2 regula la proliferación de células madre hematopoyéticas e impide la diferenciación de su expresión génica. [ 7 ]

leucemia mielógena crónica

La leucemia mieloide crónica (LMC) progresa desde la fase inicial, donde se acumulan células mieloides diferenciadas, a la fase acelerada, donde aumenta la expansión de estas células, y termina con la fase de crisis blástica. Se ha descubierto que MSI2 participa junto con el gen BCR-ABL para estimular la progresión a la fase agresiva. [ 7 ] La primera evidencia para considerar su papel en esta fase es su alta concentración en comparación con la primera fase de la enfermedad. Una de las funciones de MSI2 es regular la expresión de NUMB , causando su inhibición. [ 13 ] Por lo tanto, la función de MSI2 en esta enfermedad se está estudiando junto con la expresión de Numb. Sin embargo, mientras que Numb se sobreexpresa durante la fase crónica y disminuye en la fase blástica, Musashi comienza a sobreexpresarse en la última fase fatal de la LMC. [ 14 ] La alta expresión de MSI2 interrumpe la diferenciación celular y permite la expansión de células leucémicas inmaduras causando la progresión a la fase mortal. [ 14 ]

leucemia mieloide aguda

Como la leucemia mieloide aguda (LMA) tiene un comportamiento similar a la fase agresiva de la LMC, el papel de MSI2 también es similar en este caso. Se ha descubierto que MSI2 se sobreexpresa en este tipo de leucemia y su actividad está relacionada con Numb. Además, la alta expresión de MSI2 se relaciona con un mal pronóstico clínico. [ 6 ] Para demostrarlo, se ha demostrado que la inhibición de MSI conduce a un aumento de la apoptosis y la diferenciación y a una disminución de la proliferación. [ 14 ] Como resultado, los pacientes que desarrollan leucemia sin una alta expresión de MSI2 tienen un mejor pronóstico.

Aplicaciones diagnósticas y terapéuticas

MIS2 es un biomarcador potencial del cáncer, así como una diana farmacológica. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000153944 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000069769 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: proteína de unión al ARN Musashi 2" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 de Andrés-Aguayo L, Varas F, Graf T (julio de 2012). "Musashi 2 en hematopoyesis". Current Opinion in Hematology . 19 (4): 268– 72. doi : 10.1097/MOH.0b013e328353c778 . PMID 22517588 . S2CID 205827403 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Kharas MG, Lengner CJ, Al-Shahrour F, Bullinger L, Ball B, Zaidi S, Morgan K, Tam W, Paktinat M, Okabe R, Gozo M, Einhorn W, Lane SW, Scholl C, Fröhling S, Fleming M, Ebert BL, Gilliland DG, Jaenisch R, Daley GQ (agosto de 2010). "Musashi-2 regula la hematopoyesis normal y promueve la leucemia mieloide agresiva" ( PDF) . Nature Medicine . 16 (8): 903–8 . doi : 10.1038/nm.2187 . hdl : 1721.1/73937 . PMC 3090658. PMID 20616797 .  
  8. 1 2 3 Sakakibara S, Nakamura Y, Satoh H, Okano H (octubre de 2001). "Proteína de unión a ARN Musashi2: expresión regulada durante el desarrollo en células precursoras neuronales y subpoblaciones de neuronas en el SNC de mamíferos" . The Journal of Neuroscience . 21 (20): 8091– 107. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-20-08091.2001 . PMC 6763847. PMID 11588182 .  
  9. 1 2 3 4 de Andrés-Aguayo L, Varas F, Kallin EM, Infante JF, Wurst W, Floss T, Graf T (julio de 2011). "Musashi 2 es un regulador del compartimento HSC identificado mediante un cribado de inserción retroviral y ratones knockout" . Blood . 118 (3): 554– 64. doi : 10.1182/blood-2010-12-322081 . PMID 21613258 . 
  10. ↑ "Informe sobre símbolos genéticos | Comité de Nomenclatura de Genes HUGO" . www.genenames.org . Archivado del original el 17 de septiembre de 2013.
  11. ↑ "Navegador ENA" .
  12. 1 2 Wuebben EL, Mallanna SK, Cox JL, Rizzino A (2012). "Musashi2 es necesario para la autorrenovación y pluripotencia de las células madre embrionarias" . PLOS ONE . 7 (4) e34827. Bibcode : 2012PLoSO...734827W . doi : 10.1371/journal.pone.0034827 . PMC 3319613. PMID 22496868 .  
  13. ^ Ito T, Kwon HY, Zimdahl B, Congdon KL, Blum J, Lento WE, Zhao C, Lagoo A, Gerrard G, Foroni L, Goldman J, Goh H, Kim SH, Kim DW, Chuah C, Oehler VG, Radich JP, Jordan CT, Reya T (agosto de 2010). "Regulación de la leucemia mieloide por el determinante del destino celular Musashi" . Naturaleza . 466 (7307): 765– 8. Bibcode : 2010Natur.466..765I . doi : 10.1038/naturaleza09171 . PMC 2918284 . PMID 20639863 .  
  14. 1 2 3 Griner, LN; Reuther, GW (2010). "La formación agresiva de leucemia mieloide está dirigida por la vía Musashi 2/Numb" ( PDF) . Cancer Biology & Therapy . 10 (10): 979– 982. doi : 10.4161/cbt.10.10.14010 . PMID 21084860. S2CID 8975004 .  
  15. ↑ Melo JV, Barnes DJ (junio de 2007). " La leucemia mieloide crónica como modelo de evolución de la enfermedad en el cáncer humano". Nature Reviews. Cancer . 7 (6): 441– 53. doi : 10.1038/nrc2147 . PMID 17522713. S2CID 30599281 .  

Lecturas adicionales

  • De Weer A, Speleman F, Cauwelier B, Van Roy N, Yigit N, Verhasselt B, De Moerloose B, Benoit Y, Noens L, Selleslag D, Lippert E, Struski S, Bastard C, De Paepe A, Vandenberghe P, Hagemeijer A, Dastugue N, Poppe B (diciembre de 2008). "La sobreexpresión de EVI1 en neoplasias malignas mieloides positivas t (3; 17) resulta de la yuxtaposición de EVI1 al locus MSI2 en 17q22" . Hematológica . 93 (12): 1903– 7. doi : 10.3324/haematol.13192 . hdl : 1854/LU-515997 . PMID 18815193 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .