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enfermedad muscular, ocular y cerebral

La enfermedad músculo-ojo-cerebro ( MEB ) , también conocida como distrofia muscular-distroglicanopatía congénita con anomalías cerebrales y oculares A3 ( MDDGA3 ), [ 2 ] es un ...

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La enfermedad músculo-ojo-cerebro ( MEB ) , también conocida como distrofia muscular-distroglicanopatía congénita con anomalías cerebrales y oculares A3 ( MDDGA3 ), [ 2 ] es un tipo de distrofia muscular congénita (CMD) rara, caracterizada principalmente por hipotonía al nacer. Los pacientes presentan distrofia muscular, anomalías del sistema nervioso central y anomalías oculares. La afección es degenerativa.

La MEB es causada por mutaciones en el gen POMGnT1 , es congénita y se hereda como un trastorno autosómico recesivo . No tiene cura. El tratamiento de apoyo se centra principalmente en el alivio de los síntomas, que varían según el contexto clínico. El tratamiento sintomático puede incluir terapias fisiológicas, terapia ocupacional, medicamentos y cirugías. La esperanza de vida de los pacientes con MEB es de 10 a 30 años, aunque se han dado casos con mayor longevidad.

Signos y síntomas

Los principales signos y síntomas de MEB incluyen: [ 3 ]

  • Distrofias musculares: debilidad muscular, hipotonía, atrofia muscular.
  • Anomalías oculares: falta de respuesta visual, miopía severa, glaucoma.
  • Anomalías del sistema nervioso central: discapacidad intelectual, malformación cortical.

Distrofias musculares

El signo más frecuente de MEB es que los bebés nazcan hipotónicos. [ 4 ] Se refiere a la condición de hipotonía . Los tipos de hipotonía que se encuentran en los pacientes incluyen hipotonía generalizada, hipotonía difusa, hipotonía congénita y otros subtipos. [ 5 ] Su causa subyacente es principalmente la distrofia muscular grave y, en parte, anomalías cerebrales. [ 6 ]

Entre el 80 % y el 99 % de los individuos presentan diversas miopatías . [ 2 ] En general, manifiestan debilidad muscular severa y retraso en el desarrollo motor. Por lo tanto, se observa alteración de la marcha (caminar anormal) en el 80 % al 99 % de los individuos afectados. [ 2 ] Una parte significativa de ellos presenta movilidad limitada, lo que les impide caminar o incluso rotar la cabeza. [ 4 ] La debilidad muscular afecta a los músculos faciales, además de a los esqueléticos. En la mayoría de los casos, provoca dificultades en el habla.

Otros signos incluyen rigidez articular y/o espinal, disminución de la masa muscular, hiporreflexia , contractura muscular , espasticidad , atrofia muscular y deformidades espinales. [ 4 ]

anomalías oculares

Fondo de ojo de pacientes con enfermedad músculo-ojo-cerebro. En la figura A se observa una catarata y en la figura B atrofia del nervio óptico y displasia retiniana izquierda. En las figuras C y D se observa atrofia del epitelio pigmentario de la retina y la coroides, así como atrofia del nervio óptico.

Los problemas visuales son frecuentes en personas con MEB. Los pacientes presentan baja agudeza visual y dificultad para fijar la mirada en los estímulos visuales. Según la gravedad, algunos no muestran respuesta visual, otros responden a la luz y otros a los objetos. [ 7 ]

Más del 80% de los pacientes reportaron discapacidad visual . [ 2 ] Los problemas comunes incluyen glaucoma , miopía , estrabismo ("ojos bizcos") y atrofia óptica, que ocurren en el 80-99%. [ 2 ] La atrofia óptica contiene mala pigmentación del fondo de ojo , vasos sanguíneos delgados de la retina, discos ópticos y borde escleral pequeños y coloboma óptico (degeneración del nervio óptico inferior ). [ 3 ] [ 8 ] La catarata afecta al 30% - 79% de los individuos. [ 2 ] El buftalmos (agrandamiento del globo ocular), la megalocórnea (agrandamiento de la córnea) y el nistagmo (movimiento incontrolable del globo ocular) están presentes en algunos casos raros. [ 2 ] [ 8 ]

Aunque las anomalías oculares explican en gran medida la mala visión, algunos de los problemas visuales están asociados con anomalías cerebrales. [ 7 ]

anomalías del sistema nervioso central

La MEB afecta gravemente la cognición. Esto se refleja en lecturas anormales de EEG y EMG en el 80% - 99% de los individuos. [ 2 ] Con la misma frecuencia, se presenta hidrocefalia en muchos casos. [ 2 ] La forma grave se asocia con la compresión de otros nervios y produce más complicaciones. [ 9 ]

Las características clínicas incluyen discapacidad intelectual grave en todos los aspectos. La mayoría de las personas presentan discapacidad intelectual de diversa gravedad. [ 2 ] [ 10 ] Se ha registrado un deterioro progresivo del desarrollo conductual. [ 8 ] La epilepsia y las convulsiones se presentan en el 30% - 79% de las personas afectadas. [ 2 ]

Las manifestaciones de malformación estructural también son comunes. La hipoplasia del mesencéfalo , la protuberancia , el cerebelo y el bulbo raquídeo son frecuentes. [ 11 ] [ 12 ] La aplasia puede ocurrir sobre la hipoplasia . Se han reportado tronco encefálico aplanado , ventriculomegalia , paquigiria y lisencefalia tipo II . [ 10 ] [ 12 ] Entre el 5 % y el 29 % de los pacientes también se presentan holoprosencefalia y meningocele . [ 2 ]

Apariencia física

Los rasgos faciales distintivos encontrados en MEB son frente alta y prominente, ojos saltones y regiones temporales estrechas. [ 13 ]

Causas

La localización citogenética del gen POMGnT 1 es 1p34.1. [ 14 ]

La MEB es causada por mutaciones del gen de la proteína O-linked manosa β1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa 1 (POMGnT1). Las variantes patogénicas mutan el gen y conducen a la disfunción de la enzima POMGnT1. Actualmente, se han identificado clínicamente 14 mutaciones, cuyas ubicaciones están dispersas a lo largo del gen POMGnT1. [ 10 ] [ 6 ] Se observaron diferentes mutaciones en pacientes con MEB de distintos países, como Finlandia, Suecia, Noruega, Estonia, Estados Unidos, Israel, España e Italia. [ 6 ] En 14 pacientes no finlandeses, se identificaron 9 tipos diferentes de mutación. [ 6 ]

La ubicación de la mutación está ligeramente correlacionada con la gravedad de los síntomas en términos de anomalías estructurales cerebrales. [ 10 ] Las mutaciones cercanas al extremo 5′ de la región codificante de POMGnT1 dan lugar a un fenotipo relativamente más grave, como la hidrocefalia. Las mutaciones que se producen cerca del extremo 3′ muestran síntomas más leves. [ 10 ]

La MEB es una enfermedad autosómica recesiva que se hereda de los padres. Los pacientes con MEB tienen dos copias de una variante patogénica en su gen. Existe riesgo de tener un hijo con MEB si ambos padres son portadores de una variante patogénica en su gen. El niño afectado hereda una copia mutada del gen de cada progenitor portador. La probabilidad de herencia es de 1 entre 4 cuando ambos padres portan la variante patogénica. [ 15 ]

Fisiopatología

La patogénesis de MEB está relacionada con un nivel anormal de glicosilación de α-distroglicano. Las mutaciones genéticas del gen POMGnT1 redujeron la O-manosil glicosilación de α-distroglicano. El gen POMGnT1 codifica la enzima POMGnT1, una proteína transmembrana de tipo II que reside en el aparato de Golgi. [ 14 ] La función de la enzima POMGnT1 es catalizar la glicosilación específica para la manosa terminal alfa-ligada, el proceso en el que se agrega N- acetilglucosamina a la O-manosa de α-distroglicano. [ 14 ] En humanos, la O-manosilación es un tipo raro de glicosilación, que ocurre en las glicoproteínas del músculo esquelético, el cerebro y los nervios. [ 10 ] La O-manosilación se utiliza para aumentar la estabilidad de la interacción entre la membrana basal extracelular y α-distroglicano. Sin estabilización, la glicoproteína no puede anclarse a la célula, lo que conduce a la distrofia muscular congénita (DMC), caracterizada por malformaciones cerebrales graves. [ 16 ]

Diagnóstico

El diagnóstico médico de la MEB generalmente incluye el estudio de los antecedentes familiares, la medición del nivel sérico de CPK, pruebas moleculares, biopsia muscular y estudio de imágenes. [ 17 ]

Examen físico

Las personas con MEB tienen dismorfias faciales distintivas. [ 18 ] Frente redondeada, labio delgado y caído, micrognatia, retrusión del tercio medio facial, puente nasal corto son posibles evidencias indicativas para el diagnóstico. [ 2 ] [ 18 ] La evaluación del desarrollo motor y mental, la capacidad visual también proporciona pistas.

Prueba genética

Las pruebas genéticas pueden analizar el genoma de los lactantes para confirmar la mutación genética específica. La mutación en el gen POMGNT1 es determinante en el diagnóstico de MEB. [ 19 ] Varias mutaciones como [c.1539+1G→A], [c.879+5G→T] son ​​los cambios de nucleótidos más frecuentes encontrados en las personas afectadas. [ 18 ] [ 19 ] Las prácticas comúnmente utilizadas consisten en recolectar ADN fetal mediante muestreo crónico de vellosidades, seguido de análisis de ligamiento y secuenciación directa para determinar la secuencia del gen POMGNT1. [ 20 ]

La determinación del genoma ayuda a distinguir otras distrofias musculares congénitas antes y después del nacimiento. Sin embargo, solo algunos laboratorios ofrecen pruebas genéticas prenatales para detectar la MEB. [ 2 ]

Imágenes médicas

Resonancia magnética cerebral de pacientes con enfermedad músculo-ojo-cerebro. La resonancia magnética muestra micropoligiria del lóbulo frontal, señales anormales de la sustancia blanca en la región frontal bilateral, displasia del tronco encefálico y el cerebelo, y quistes cerebelosos con señales anormales de la sustancia blanca.

La MEB se puede diagnosticar con imágenes médicas por patrones compartidos de anomalías estructurales cerebrales. La práctica común incluye resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada (TC). Estas pueden mostrar agrandamiento ventricular, ausencia o degeneración del septum pellucidum, síntomas paquigíricos, anomalías en el cuerpo calloso y lisencefalia. [ 21 ] La RM fetal y la ecografía se utilizan como herramienta de diagnóstico prenatal si es necesario para detectar la enfermedad. La observación de malformaciones estructurales generales en el tercer trimestre sugiere distrofia muscular congénita. [ 22 ] Se requieren pruebas diagnósticas adicionales para confirmar el diagnóstico.

Clínicamente, se prefiere la resonancia magnética (RM) a la tomografía computarizada (TC) por su capacidad para revelar la migración neuronal con mayor precisión. [ 21 ] El resultado obtenido mediante TC se limita al tamaño de los ventrículos y la ubicación de la sustancia blanca, mientras que solo la RM puede proporcionar información sobre problemas corticales.

Biopsia muscular

La biopsia muscular es un método para investigar el tejido muscular. La morfología de las células musculares y otros parámetros químicos pueden utilizarse para diagnosticar enfermedades del músculo, el ojo y el cerebro.

Análisis histológico

El examen directo de los tejidos musculares puede confirmar la distrofia muscular, lo que puede respaldar el posible diagnóstico de MEB. En los pacientes se observan miofibrillas de forma redondeada y diámetros muy variables, núcleos tardíos, fibras regeneradas y fibras anguladas como resultado de la atrofia. [ 17 ] [ 23 ]

Ensayo enzimático

La mutación de MEB implica el mal funcionamiento de la O -manosil β-1,2- N -acetilgucosaminiltransferasa 1. Al medir la actividad enzimática de esta proteína, se puede confirmar la presencia de MEB. [ 17 ] Se seleccionan fibroblastos y linfoblastos como participantes en el ensayo. [ 24 ]

Inmunoquímica

La técnica Western blot (inmunoblot) puede utilizarse para detectar la O -manosil ß-1,2- N -acetilgucosaminiltransferasa 1 para el diagnóstico. [ 23 ] [ 25 ] Ayuda a evaluar el estado de glicosilación de la proteína que se supone que debe realizar.

Dificultades

Como subtipo de distrofia muscular-distroglicanopatía, la MEB se confunde frecuentemente con otros subtipos, como el síndrome de Walker-Warburg y la distrofia muscular congénita de Fukuyama . [ 17 ] [ 26 ] Estas tres enfermedades comparten una presentación clínica similar y se clasifican como de tipo A (grave). [ 26 ] Los hallazgos superpuestos incluyen la presentación clínica y el resultado de la inmunoquímica. [ 27 ] El diagnóstico debe distinguirlos. Las evidencias decisivas para la MEB son:

MEB: enfermedad del músculo, el ojo y el cerebro

WWS: Síndrome de Walker-Warburg

FCMD: Distrofia muscular congénita de Fukuyama

Gestión

Actualmente no existe ningún tratamiento curativo para ninguna forma de distrofia muscular y solo se dispone de atención sintomática para los pacientes. [ 17 ]

La atención de apoyo correspondiente a los síntomas es: [ 33 ] [ 34 ]

Pronóstico

La MEB presenta una amplia gama de gravedad. La mayoría de los niños con MEB tienen una esperanza de vida de 10 a 30 años. Sin embargo, en algunos pacientes con distrofias musculares congénitas más leves, la supervivencia puede superar los 70 años. [ 34 ] La gravedad de la MEB determina su pronóstico. Si bien el pronóstico está asociado con la progresión de los síntomas, los cuidados de apoyo mejoran la calidad de vida y la esperanza de vida. [ 29 ]

Epidemiología

La mayoría de los casos de MEB se notifican en la población finlandesa. Se estima que afecta a 1 de cada 50 000 recién nacidos en Finlandia. [ 15 ] También se han identificado casos de MEB fuera de Finlandia; se han registrado casos sospechosos en Japón y Corea. [ 10 ] Sin embargo, su distribución mundial no está clara. [ 10 ] Según la Unión Europea, la prevalencia estimada de MEB en Europa es de 0,12 por cada 100 000. [ 41 ]

La frecuencia de ser portador de MEB es de 1 entre 50 en Finlandia. Los portadores de MEB generalmente no presentan signos ni síntomas. Sin embargo, sus descendientes tendrán una mayor probabilidad de verse afectados por MEB. [ 15 ]

Historia

La MEB se descubrió por primera vez en Finlandia. En 1978, un paciente de Finlandia mostró síntomas que incluían debilidad muscular congénita, miopía severa, glaucoma, malformación óptica, discapacidad intelectual, hipoplasia retiniana, etc. [ 36 ] En 1980, se identificaron 14 personas más con síntomas similares en Finlandia. [ 37 ] También se publicaron casos similares en 1989. [ 38 ] La enfermedad se encontró en los Países Bajos en 1992, 6 personas estaban afectadas provenientes de 4 familias. [ 39 ] Después de eso, se informaron más casos fuera de la población finlandesa.

La MEB es fenotípicamente similar al síndrome de Walker-Warburg (WWS); ambos trastornos son distrofias musculares congénitas. En 1990, Santavuori argumentó a favor de diferenciar la MEB del WWS, ya que la MEB implica específicamente debilidad muscular y los pacientes con MEB tienen una supervivencia relativamente larga. [ 40 ] Ese mismo año, Dobyns examinó con mayor profundidad la relación entre el WWS y la MEB. [ 41 ]

En 2001, se demostró por primera vez que la causa de la MEB eran las mutaciones en el gen POMGNT1, que provocaban la pérdida de su función. [ 42 ]

Referencias

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