xileno de almizcle

El xileno de almizcle se utiliza como ejemplo en el Manual de Métodos y Criterios de Ensayo de las Naciones Unidas como una sustancia que presenta algunas propiedades explosivas, pero que no tiene que transportarse como mercancía peligrosa de Clase 1 según el Reglamento Modelo . ^{[ 14 ]} Se transporta en forma de pequeñas escamas en bolsas de plástico (máximo 50 kg de masa neta), que a su vez se encuentran dentro de bidones de cartón para evitar que se rompan. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Esto no se considera "confinamiento" en el sentido de las pruebas de explosivos: de hecho, el embalaje especial tiene como objetivo evitar el confinamiento excesivo durante el transporte. ^{[ 17 ]}  

Explotará al detonarse bajo confinamiento ( prueba de brecha de la ONU ^{[ 18 ]} ) o al calentarse bajo confinamiento ( prueba de Koenen ^{[ 19 ]} ), pero no explota bajo la prueba de martillo de caída BAM ^{[ 20 ]} (energía de impacto límite de 25  J) ni la prueba de fricción BAM ^{[ 21 ]} (carga límite >360  N). ^{[ 14 ]} No hay ignición, explosión, autocalentamiento ni descomposición visible cuando el xileno de almizcle se calienta (sin confinamiento) a 75  °C durante 48  horas. ^{[ 14 ] [ 22 ]}

No obstante, el xileno de almizcle está clasificado en la Unión Europea como explosivo según la Directiva sobre Sustancias Peligrosas ^{[ 23 ]} y como  explosivo de categoría 1.1 según el Reglamento CLP ^{[ 24 ]} . La clasificación de la Unión Europea refleja que no se puede descartar el calentamiento peligroso en condiciones de confinamiento durante el uso industrial del xileno de almizcle, a diferencia de su transporte, por lo que es necesario advertir a los posibles usuarios del riesgo ^{[ 25 ] .}

El xileno de almizcle también demuestra algunos de los problemas de la clasificación de sustancias como carcinógenas . Ha sido incluido en el Grupo  3 (« no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para los humanos ») por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ^{[ 5 ]} y está clasificado en la Unión Europea como  carcinógeno de categoría 3 (« causa preocupación para el ser humano debido a sus posibles efectos carcinogénicos, pero respecto del cual la información disponible no es suficiente para realizar una evaluación satisfactoria ») en virtud de la Directiva sobre Sustancias Peligrosas ^{[ 23 ]} y como carcinógeno de categoría  2 (« sospechoso de ser carcinógeno para los humanos ») en virtud del Reglamento CLP ^{[ 24 ]} .

Estas clasificaciones se basan principalmente en un único estudio de exposición oral al xileno de almizcle en ratones de la cepa B6C3F1 . ^{[ 26 ]} Los ratones mostraron un aumento altamente significativo de adenomas y carcinomas hepáticos con ingestas dietéticas medias de 170 mg/kg de peso corporal (machos) y 192 mg/kg de peso corporal (hembras), así como aumentos significativos de adenomas en la glándula de Harder (solo ratones machos) y en el hígado con ingestas dietéticas medias de 91 mg/kg de peso corporal (machos) y 101 mg/kg de peso corporal (hembras). ^{[ 26 ]}    

El Informe de Evaluación de Riesgos de la Unión Europea hace una serie de observaciones sobre este estudio: ^{[ 27 ]}

• Se realizó en una sola especie; no hay estudios disponibles sobre, por ejemplo, ratas;
• Se sabe que los ratones de la cepa B6C3F1 son particularmente propensos a desarrollar cáncer de hígado;
• Las dosis fueron elevadas y se observaron efectos tóxicos (especialmente en el hígado) en los animales de experimentación;
• El mecanismo de desarrollo del tumor no está claro.

El xileno de almizcle no es genotóxico. ^{[ 28 ]} Tiene efectos significativos sobre la función hepática similares a los del fenobarbital , por ejemplo, la inducción de CYP2B6 y otras enzimas del citocromo P450 . ^{[ 29 ]} La carcinogenicidad humana del fenobarbital ha sido objeto de debate, ^{[ 30 ] [ 31 ]} pero actualmente está clasificado en el grupo  2B por la IARC ^{[ 31 ]} y esto parece haber sido una consideración importante en la clasificación del xileno de almizcle como  carcinógeno de categoría 3 según la Directiva de Sustancias Peligrosas. ^{[ 32 ]} Sin embargo, el Informe de Evaluación de Riesgos de la Unión Europea admite que el xileno de almizcle es un "caso límite". ^{[ 27 ]}

Una complicación adicional es el metabolismo del xileno de almizcle. Una vía metabólica consiste en la reducción de uno o más grupos nitro por la microflora intestinal (bacterias intestinales) para producir aminas aromáticas como el p-NH₂ _- xileno de almizcle. ^{[ 5 ]} Este metabolito presenta una toxicidad hepática diferente: en particular, inhibe las enzimas CYP1B mediante unión covalente. ^{[ 29 ]}

La inducción de las enzimas del citocromo P450, la causa más probable de carcinogenicidad en roedores, es un fenómeno de umbral, con un nivel sin efecto observado (NOEL) de 10  mg/kg/día en ratones y un nivel de efecto observado más bajo (LOEL) de 10  mg/kg/día en ratas. La dosis oral más baja que causó cáncer (LOAEL) en ratones B6C3F1 fue de 70  mg/kg/día. ^{[ 29 ]} Estas son de 1 a 3 órdenes de magnitud más altas que la exposición humana, que es principalmente dérmica en lugar de oral. ^{[ 33 ]}

Las primeras preocupaciones sobre el xileno de almizcle surgieron a principios de la década de 1980, con la detección de residuos de xileno de almizcle en peces del río Tama cerca de Tokio , ^{[ 34 ]} y posteriormente en el agua del propio río, especialmente en las salidas de las plantas de tratamiento de aguas residuales . Esto llevó a una moratoria voluntaria sobre el uso de xileno de almizcle en Japón a partir de 1982. ^{[ 5 ]} Posteriormente se encontraron residuos similares en aguas europeas como los ríos Elba , Stör y Ruhr en Alemania , la zona de la Bahía Alemana del Mar del Norte y las salidas de las plantas de tratamiento de aguas residuales en Suecia . ^{[ 5 ] [ 35 ]} Las concentraciones típicas fueron >0,001  μg/L en agua de mar, 0,001–0,01  μg/L en agua de río y 0,01–0,1  μg/L (a veces más altas) en el efluente de las plantas de tratamiento de aguas residuales.

Estos hallazgos indican que el xileno de almizcle no se elimina completamente de las aguas residuales mediante el proceso de tratamiento de aguas residuales. Dos estudios en Alemania compararon las concentraciones de xileno de almizcle en las aguas residuales entrantes y en el efluente de la planta de tratamiento de aguas residuales, y encontraron tasas de eliminación del 82 % y del 58 %. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Sin embargo, no son concentraciones que se espera que sean tóxicas para la vida acuática. El Informe de Evaluación de Riesgos de la Unión Europea revisó más de una docena de estudios sobre la toxicidad del xileno de almizcle para las algas y para los vertebrados e invertebrados acuáticos, y todos encontraron concentraciones sin efecto observado mayores de 10  μg/L, ^{[ 38 ]} el umbral de toxicidad acuática crónica en el Reglamento REACH de la UE . ^{[ 39 ]}

La biodegradación del xileno de almizcle en agua de mar y en sistemas mixtos de agua de mar/sedimento se estudió en simulaciones de laboratorio utilizando xileno de almizcle marcado con carbono-14 , y los resultados se discutieron en un anexo al Informe de Evaluación de Riesgos de la Unión Europea . ^{[ 13 ]} La vida media en sedimento marino se estimó en 60  días o menos, con biodegradación ocurriendo por reducción anaeróbica de los grupos nitro. La vida media en agua de mar libre de sedimento se estimó en más de 150  días, muy por encima del umbral de "muy persistente" de 60  días. ^{[ 39 ]} El anexo de 2008 también discutió la fotólisis del xileno de almizcle en agua y en aire, que son rápidas; sin embargo, la fotólisis no se consideró relevante para la persistencia del xileno de almizcle en el medio ambiente, y no se tuvo en cuenta para clasificarlo como una sustancia "muy persistente". ^{[ 13 ]}

En el Informe de Evaluación de Riesgos de la Unión Europea se revisaron varios estudios primarios de bioacumulación , con factores de bioacumulación que variaban entre 640  L/kg y 6740  L/kg. ^{[ 40 ]} Dado que el xileno de almizcle tiene un coeficiente de partición octanol-agua muy alto (log K _ow = 4,9), ^{[ 1 ]} los factores de bioacumulación más altos se consideraron más significativos. El anexo de 2008 ^{[ 13 ]} consideró un estudio de laboratorio adicional del Ministerio de Comercio Internacional e Industria de Japón que no estaba disponible para los autores del Informe de Evaluación de Riesgos original y que también mostró factores de bioacumulación en peces ( Cyprinus carpio ) que eran más altos que el umbral REACH ^{[ 39 ]} de 5000 L/kg para sustancias "muy bioacumulativas". También se han encontrado factores de bioacumulación de más de 5000 L/kg (en base al peso húmedo) en carpas ( Carassius carassius ) y anguilas ( Anguilla anguilla ) de un estanque de tratamiento de aguas residuales. ^{[ 41 ]}    

• «ATP (2004) a la Directiva de Cosméticos»: Directiva 2004/88/CE de la Comisión, de 7 de septiembre de 2004, por la que se modifica la Directiva 76/768/CEE del Consejo relativa a los productos cosméticos con el fin de adaptar su anexo III al progreso técnico. DOUE L287, 8.9.2004, pp.  5-6.
• «ATP (2004) a la Directiva sobre sustancias peligrosas»: Directiva 2004/73/CE de la Comisión, de 29 de agosto de 2004, por la que se adapta, en función del progreso técnico, por vigésimo novena vez la Directiva 67/548/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas. DOUE L152, 30.04.2004, pp.  1-311.
• Bedoukian, PZ (1986), Perfumería y sintéticos aromatizantes (3.ª  ed.), Wheaton, IL: Allured Publishing, pp. 322–33 , ISBN  0-931710-12-X
• «Reglamento CLP»: Reglamento (CE) n.º 1272/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 2008, relativo a la clasificación, el etiquetado y el envasado de sustancias y mezclas, por el que se modifican y derogan las Directivas 67/548/CEE y 1999/45/CE, y se modifica el Reglamento (CE) n.º 1907/2006. DOUE L353, 31.12.2008, pp.  1-1355.
• Eschke, HD; Traud, J.; Dibowski, HJ (1994), "Analytik und befunde kuenstlicher Nitromoschus-Substanzen in Oberflaechen- und Abwaessern sowie Fischen aus dem Einzugsgebiet der Ruhr", Vom Wasser , 83 : 373– 83( en alemán)
• Agencia Europea de Sustancias Químicas (8 de octubre de 2008), Documento de apoyo para la identificación del 5- tert -butil-2,4,6-trinitro- m- xileno como sustancia altamente preocupante (PDF) , archivado del original (PDF) el 6 de marzo de 2009..
• Informe de evaluación de riesgos de la Unión Europea (2005). " 5-terc-butil-2,4,6-trinitro-m-xileno (xileno de almizcle) ". Tercera lista de prioridades, volumen 55.
• Gatermann, R.; Biselli, S.; Hühnerfuss, H.; Rimkus, GG; Hecker, M.; Karbe, L. (2002), "Almizcles sintéticos en el medio ambiente. Parte 1: Bioacumulación dependiente de la especie de fragancias de almizcle policíclico y nitro en peces y mejillones de agua dulce", Arch. Environ. Contam. Toxicol. , 42 (4): 437– 46, doi : 10.1007/s00244-001-0041-2 , PMID 11994785 , S2CID 453184  .
• SGA: «Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (SGA)» (pdf) . Ginebra: Naciones Unidas. 2025.
• Hahn, J. (1993), "Untersuchungen zum Vorkommen von Moschus-Xylol in Fischen", Deutsche Lebensmittel-Rundschau , 89 (6): 175– 77( en alemán)
• Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (1996), "Almizcle ambrette y almizcle xileno" (PDF) , Monografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos carcinogénicos para los seres humanos , 65 : 477–95 , PMC 7681280 , PMID 9097117  
• Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer ( 2001), "Fenobarbital y su sal sódica" (PDF) , Monografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos carcinogénicos para los seres humanos , 79 : 161–288.
• Ippen, Hellmut (1994), "Nitro musk", Int. Arch. Occup. Environ. Health , 66 (4): 283– 85, doi : 10.1007/BF00454368 , PMID 7843840 , S2CID 7854171  .
• Maekawa, A.; Matsushima, Y.; Onodera, H.; Shibutani, M.; Ogasawara, H.; Kodama, Y.; Kurokawa, Y.; Hayashi, Y. (1990), "Toxicidad/carcinogenicidad a largo plazo del xileno de almizcle en ratones B6C3F", Food Chem. Toxicol. , 28 (8): 581– 86, doi : 10.1016/0278-6915(90)90159-K , PMID 2242833 .
• Reunión del Grupo de Trabajo de la Comisión sobre la Clasificación y el Etiquetado de Sustancias Peligrosas (PDF) , Ispra, Italia: Oficina Europea de Sustancias Químicas , 25 de noviembre de 2002, págs. 23-24 , ECBI/42/02Rev.2   .
• Comisión OSPAR (2004), Xileno de almizcle y otros almizcles (PDF) , archivado del original (PDF) el 7 de julio de 2010.Documento de antecedentes de OSPAR.
• Documento de posición preparado para la Oficina Europea de Productos Químicos (9 de diciembre de 2002). Clasificación y etiquetado del almizcle-xileno .
• Reglamento REACH: Reglamento (CE) n.º 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2006, relativo al registro, la evaluación, la autorización y la restricción de las sustancias y preparados químicos (REACH), por el que se crea la Agencia Europea de Sustancias Químicas. DOUE L396, 30.12.2006, pp.  1-849.
• RIVM – DHI – RPA (2008), Datos sobre la fabricación, importación, exportación, usos y emisiones de xileno almizclado (CAS n.º 81-15-2), así como información sobre posibles alternativas a su uso (PDF) , archivado del original (PDF) el 5 de febrero de 2009.{{citation}}: |author=tiene nombre genérico ( ayuda ) . Informe técnico para la Agencia Europea de Sustancias Químicas .
• «Manual de Pruebas y Criterios de las Naciones Unidas»: Recomendaciones de las Naciones Unidas sobre el Transporte de Mercancías Peligrosas. Manual de Pruebas y Criterios (Cuarta edición revisada), Nueva York y Ginebra: Naciones Unidas, 2002, ISBN  92-1-139087-7, ST/SG/AC.10/11/Rev.4
• «Reglamento Modelo de las Naciones Unidas»: Recomendaciones de las Naciones Unidas sobre el Transporte de Mercancías Peligrosas. Reglamento Modelo (Decimoquinta edición), Nueva York y Ginebra: Naciones Unidas, 2007, ISBN  978-92-1-139120-6, ST/SG/AC.10/1/Rev.15
• Williams, GM; Whysner, J. (1996), "Carcinógenos epigenéticos: evaluación y valoración de riesgos", Exp. Toxic. Pathol. , 48 ( 2– 3): 189– 95, doi : 10.1016/S0940-2993(96)80041-8 , PMID 8672874 
• Yamagishi, Tatsunori; Miyazaki, Tomoyuki; Horii, Shozo; Kaneko, Seiji (1981), "Identificación de almizcle xileno y cetona de almizcle en peces de agua dulce recolectados en el río Tama, Tokio", Bull. Reinar. Contaminar. Toxico. , 26 (1): 656– 62, doi : 10.1007/BF01622152 , PMID 7260436 , S2CID 32533880  .
• Wiegel, Simone; Daños, Heinz; Stachel, Burkhard (2000), Synthetische Moschus-Duftstoffe in der Elbe (PDF) , Hamburgo: Arbeitsgemeinschaft für die Reinhaltung der Elbe( en alemán)
• Institut für Umweltmedizin der Stadt Wien (2000), Abwasser- und Klärschlammuntersuchungen in der Pilotkläranlage Entsorgungsbetriebe Simmering (PDF) , archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016 , consultado el 5 de abril de 2009 .Monografía 121. (en alemán)
• Agencia Europea de Sustancias Químicas (2009a), Priorización e información general del Anexo XIV (PDF) , archivado del original (PDF) el 5 de febrero de 2009., 14 de enero de 2009.
• Agencia Europea de Sustancias Químicas (2009b), Justificación del Proyecto de Recomendación de Inclusión en el Anexo XIV (PDF) , archivado del original (PDF) el 6 de febrero de 2009., 14 de enero de 2009.
• Comité Científico de la Comisión Europea para la Alimentación (1997), "Compuestos de nitroalmizcle en los alimentos" (PDF) , Ciencia y Técnicas de los Alimentos , 44 : 1–4.