Equilibrio mutación-selección

El equilibrio mutación-selección es un equilibrio en el número de alelos deletéreos en una población que ocurre cuando la tasa a la que se crean alelos deletéreos por mutación es igual a la tasa a la que se eliminan por selección . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} La mayoría de las mutaciones genéticas son neutras o deletéreas; las mutaciones beneficiosas son relativamente raras. El flujo resultante de mutaciones deletéreas en una población a lo largo del tiempo es contrarrestado por la selección negativa , que actúa para purgar las mutaciones deletéreas. Dejando de lado otros factores (por ejemplo, la selección equilibradora y la deriva genética ), el número de equilibrio de alelos deletéreos está determinado entonces por un equilibrio entre la tasa de mutación deletérea y la tasa a la que la selección purga esas mutaciones.

El equilibrio mutación-selección se propuso originalmente para explicar cómo se mantiene la variación genética en las poblaciones, aunque ahora se reconocen otras formas de persistencia de mutaciones deletéreas, en particular la selección equilibradora . ^{[ 3 ]} Sin embargo, el concepto todavía se usa ampliamente en genética evolutiva , por ejemplo, para explicar la persistencia de alelos deletéreos como en el caso de la atrofia muscular espinal , ^{[ 5 ] [ 4 ]} o, en modelos teóricos, el equilibrio mutación-selección puede aparecer de diversas maneras e incluso se ha aplicado a mutaciones beneficiosas (es decir, equilibrio entre la pérdida selectiva de variación y la creación de variación por mutaciones beneficiosas). ^{[ 6 ]}

Como ejemplo sencillo de equilibrio mutación-selección, consideremos un único locus en una población haploide con dos alelos posibles: un alelo normal A con frecuencia${\displaystyle p}$y un alelo B mutado perjudicial con frecuencia${\displaystyle q}$, que tiene una pequeña desventaja relativa de aptitud de${\displaystyle s}$Supongamos que las mutaciones perjudiciales de A a B ocurren a una tasa${\displaystyle \mu }$y la mutación beneficiosa inversa de B a A ocurre con la suficiente poca frecuencia como para ser insignificante (por ejemplo, porque la tasa de mutación es tan baja que${\displaystyle q}$es pequeño). Luego, cada selección generacional elimina los mutantes deletéreos reduciendo${\displaystyle q}$por una cantidad${\displaystyle spq}$mientras que la mutación crea alelos más deletéreos que aumentan${\displaystyle q}$por una cantidad${\displaystyle \mu p}$. El equilibrio mutación-selección se produce cuando estas fuerzas se cancelan y${\displaystyle q}$es constante de generación en generación, lo que implica${\displaystyle q=\mu /s}$. ^{[ 3 ]} Por lo tanto, siempre que el alelo mutante no sea débilmente perjudicial (muy pequeño)${\displaystyle s}$) y la tasa de mutación no es muy alta, la frecuencia de equilibrio del alelo deletéreo será pequeña.

En una población diploide , un alelo deletéreo B puede tener efectos diferentes sobre la aptitud individual en heterocigotos AB y homocigotos BB dependiendo del grado de dominancia del alelo normal A. Para representar esto matemáticamente, supongamos que la aptitud relativa de los homocigotos y heterocigotos deletéreos es menor que la de los homocigotos normales AA por factores de${\displaystyle 1-hs}$y${\displaystyle 1-s}$respectivamente, donde${\displaystyle h}$es un número entre${\displaystyle 0}$y${\displaystyle 1}$medir el grado de dominancia (${\displaystyle h=0}$indica que A es completamente dominante mientras que${\displaystyle h=1/2}$indica que no hay dominancia). Para simplificar, supongamos que el apareamiento es aleatorio .

El grado de dominancia afecta la importancia relativa de la selección sobre los heterocigotos frente a los homocigotos. Si A no es completamente dominante (es decir,${\displaystyle h}$Si no está cerca de cero), entonces las mutaciones deletéreas se eliminan principalmente por selección en los heterocigotos porque estos contienen la gran mayoría de los alelos B deletéreos (suponiendo que la tasa de mutación deletérea${\displaystyle \mu }$no es muy grande). Este caso es aproximadamente equivalente al caso haploide anterior, donde la mutación convierte los homocigotos normales en heterocigotos a una tasa${\displaystyle \mu }$y la selección actúa sobre los heterocigotos con coeficiente de selección${\displaystyle hs}$; de este modo${\displaystyle q\approx \mu /hs}$. ^{[ 1 ]}

En caso de dominio completo (${\displaystyle h=0}$), los alelos deletéreos solo se eliminan por selección en homocigotos BB .${\displaystyle p_{AA}}$,${\displaystyle 2p_{AB}}$y${\displaystyle p_{BB}}$sean las frecuencias de los genotipos correspondientes . La frecuencia${\displaystyle p=p_{AA}+p_{AB}}$de alelos normales A aumenta a una tasa${\displaystyle 1/(1-sp_{BB})}$debido a la eliminación selectiva de homocigotos recesivos, mientras que la mutación causa${\displaystyle p}$disminuir a una tasa${\displaystyle 1-\mu }$(ignorando las mutaciones inversas ). El equilibrio mutación-selección da entonces${\displaystyle p_{BB}=\mu /s}$y por lo tanto la frecuencia de alelos deletéreos es${\displaystyle q={\sqrt {\mu /s}}}$. ^{[ 1 ]} Esta frecuencia de equilibrio es potencialmente sustancialmente mayor que en el caso de dominancia parcial, porque un gran número de alelos mutantes son portados en heterocigotos y están protegidos de la selección.

Muchas propiedades de una población con apareamiento no aleatorio pueden explicarse mediante una población con apareamiento aleatorio cuyo tamaño efectivo de población se ajusta. Sin embargo, en la dinámica de poblaciones en estado no estacionario, puede haber una menor prevalencia de trastornos recesivos en una población con apareamiento aleatorio durante y después de una fase de crecimiento. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Varios estudios han extendido el equilibrio mutación-selección a modelos de genoma completo. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Para los organismos asexuales, supongamos que todas las mutaciones tienen el mismo efecto multiplicativo sobre la aptitud, es decir, la aptitud relativa de un individuo con${\displaystyle k}$La segregación de mutaciones es${\displaystyle w_{i}=(1-s)^{k}}$. En el equilibrio mutación-selección, la probabilidad de que un individuo tenga${\displaystyle k}$Las mutaciones segregantes siguen una distribución de Poisson con media${\displaystyle {\frac {U_{d}}{s_{d}}}}$dónde${\displaystyle U_{d}}$es la tasa de mutación deletérea de todo el genoma. ^{[ 14 ]}

Para los organismos sexuales, los modelos también deben considerar la recombinación. Si todas las mutaciones tienen el mismo efecto aditivo sobre la aptitud malthusiana, la aptitud de un individuo es${\displaystyle w_{i}=e^{-sk}}$donde k es el número de mutaciones que porta un individuo. Bajo este modelo, el número esperado de mutaciones deletéreas segregantes por individuo es ^{[ 10 ].}

${\displaystyle {\bar {k}}={\frac {U_{d}}{s_{d}}}}$.

En el límite de selección débil${\displaystyle w_{i}=e^{-sk}\approx (1-s)^{k}}$.

Los modelos de equilibrio mutación-selección suponen que la frecuencia de un alelo deletéreo es fija (${\displaystyle {\frac {q}{\mu }}}$Esto ignora las fluctuaciones estocásticas en la frecuencia alélica debidas a la deriva genética.

Un enfoque popular consiste en utilizar la aproximación de difusión para calcular la distribución de probabilidad de la frecuencia alélica.${\displaystyle q}$con un coeficiente de selección dado${\displaystyle s}$Matemáticamente, esto se representa por${\displaystyle P(q|s)}$. Este enfoque produce ^{[ 15 ]}

${\displaystyle P(q|s)=C(s)e^{4Nsq}q^{4N\mu _{d}-1}(1-q)^{4N\mu _{r}-1}}$

dónde${\displaystyle N}$es el tamaño de la población,${\displaystyle \mu _{d}}$y${\displaystyle \mu _{r}}$son la tasa de mutación deletérea y la tasa de mutación inversa, y C(s) es la constante de normalización.

${\displaystyle \int _{0}^{1}{e^{4Nsq}q^{4N\mu _{d}-1}(1-q)^{4N\mu _{r}-1}dq}}$

Aunque esta aproximación funciona para frecuencias alélicas comunes, los alelos raros cercanos a la ${\displaystyle q=0}$o${\displaystyle q=1}$Los límites no están bien caracterizados por este enfoque. ^{[ 16 ]}

El equilibrio entre mutación y selección se ve afectado por la epistasis . La epistasis implica que el efecto de una mutación sobre la aptitud depende de la presencia de otras mutaciones. La epistasis negativa se produce cuando la disminución de la aptitud causada por un grupo de mutaciones es mayor de lo esperado según su contribución individual.

La forma más fuerte de epistasis negativa es la selección umbral. En este régimen de selección, la aptitud de un individuo es uno por debajo de un número de mutaciones segregantes, pero cae a cero más allá de dicho número. Bajo este régimen de selección, el número medio de mutaciones segregantes por individuo en equilibrio mutación-selección es

${\displaystyle {\bar {k}}={\frac {U_{d}}{\delta }}(2-\rho )}$

dónde${\displaystyle \delta }$es el diferencial de selección dividido por la varianza en la distribución de mutaciones segregantes y${\displaystyle \rho }$es la razón de las varianzas del rasgo antes y después de la selección. ^{[ 10 ]}

El primer artículo sobre el tema fue ( Haldane , 1935), que utilizó la prevalencia y la tasa de fertilidad de la hemofilia en varones para estimar la tasa de mutación en genes humanos. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La prevalencia de la hemofilia entre los hombres es${\displaystyle p\in [4,17]\times 10^{-5}}$. La tasa de fertilidad de los hombres con hemofilia respecto a los hombres sin hemofilia es${\displaystyle f\in [0.1,0.25]}$, dónde${\displaystyle f={\frac {\#({\text{descendientes del alelo anormal)}}}{\#({\text{descendientes del alelo normal)}}}}}$.

Suponiendo que la hemofilia se deba exclusivamente a mutaciones en el cromosoma X , la tasa de mutación se puede estimar de la siguiente manera.

En equilibrio mutación-selección, la tasa de nuevos casos de hemofilia debido a mutaciones debería ser igual a la tasa de casos de hemofilia perdidos debido a la menor aptitud de los pacientes hemofílicos. Dado que cada hombre tiene un cromosoma X, la tasa de nuevos casos de hemofilia debido a mutaciones es${\displaystyle \mu }$Por otro lado, la aptitud relativa de los pacientes con hemofilia es${\displaystyle f}$, entonces${\displaystyle (1-f)}$veces los casos de hemofilia existentes se pierden cada generación debido a la selección. El equilibrio mutación-selección da por tanto $${\displaystyle \mu =(1-f)p.}$$ Sin embargo, dado que las mujeres tienen dos cromosomas X, solo alrededor de 1/3 de las nuevas mutaciones aparecerían en los hombres (suponiendo una proporción sexual igual al nacer). Por lo tanto, la ecuación $${\displaystyle \mu \approx (1-f)p/3\in [1,5]\times 10^{-5},}$$ se obtiene, donde el rango numérico se obtuvo sustituyendo los rangos para${\displaystyle p}$y${\displaystyle f}$. Investigaciones posteriores que utilizaron diferentes métodos demostraron que la tasa de mutación en muchos genes es, de hecho, del orden de${\displaystyle 10^{-5}}$por generación.

• Selección negativa
• Disgenésico
• Cuasiespecies virales