Ácido micólico

Los ácidos micólicos son ácidos grasos de cadena larga que se encuentran en las paredes celulares del taxón Mycobacteriales , un grupo de bacterias que incluye a Mycobacterium tuberculosis , el agente causal de la tuberculosis . Forman el componente principal de la pared celular de muchas especies de Mycobacteriales. ^{[ 1 ]} A pesar de su nombre, los ácidos micólicos no tienen ningún vínculo biológico con los hongos ; el nombre proviene de la apariencia filamentosa que su presencia da a las Mycobacteriales bajo gran aumento. La presencia de ácidos micólicos en la pared celular también da a las Mycobacteriales un rasgo morfológico macroscópico distintivo conocido como " cordón ". Los ácidos micólicos fueron aislados por primera vez por Stodola et al. en 1938 a partir de un extracto de M. tuberculosis .

Los ácidos micólicos están compuestos por una cadena beta-hidroxi más larga y una cadena lateral alfa- alquilo más corta . Cada molécula contiene entre 60 y 90 átomos de carbono . El número exacto de carbonos varía según la especie y puede utilizarse como ayuda para su identificación. La mayoría de los ácidos micólicos también contienen diversos grupos funcionales .

Mycobacterium tuberculosis produce tres tipos principales de ácidos micólicos: alfa, metoxi y ceto. Los ácidos alfa-micólicos constituyen al menos el 70% de los ácidos micólicos del organismo y contienen varios anillos de ciclopropano . Los ácidos metoxi-micólicos, que contienen varios grupos metoxi , representan entre el 10% y el 15% de los ácidos micólicos del organismo. El 10% al 15% restante corresponde a ácidos ceto-micólicos, que contienen variosgrupos cetona .

Los ácidos micólicos confieren a M. tuberculosis propiedades únicas que desafían el tratamiento médico. Hacen que el organismo sea más resistente al daño químico y la deshidratación, y limitan la eficacia de los antibióticos y biocidas hidrófilos . ^{[ 2 ]} Los ácidos micólicos también permiten que la bacteria crezca dentro de los macrófagos , ocultándola eficazmente del sistema inmunitario del huésped . La biosíntesis de micolato es crucial para la supervivencia y la patogénesis de M. tuberculosis . La vía y las enzimas se han dilucidado y descrito en detalle. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Se involucran cinco etapas distintas. Estas se resumen de la siguiente manera: ^{[ 5 ]}

• Síntesis de los ácidos grasos saturados de cadena lineal C26 por la enzima sintasa de ácidos grasos I (FAS-I) para proporcionar la ramificación α-alquílica de los ácidos micólicos;
• Síntesis de los ácidos grasos C56 por la FAS-II, que proporciona la estructura básica del meromicolato;
• Introducción de grupos funcionales en la cadena de meromicolato mediante numerosas sintasas de ciclopropano;
• Reacción de condensación catalizada por la policétido sintasa Pks13 entre la rama α y la cadena de meromicolato antes de una reducción final por la enzima corynebacterineae micolato reductasa A (CmrA) ^{[ 6 ]} para generar el ácido micólico; y
• Transferencia de ácidos micólicos a arabinogalactano y otros aceptores como la trehalosa a través del complejo antígeno 85.

Las vías de la sintasa de ácidos grasos I y II, responsables de la producción de ácidos micólicos, están interconectadas por la enzima beta-cetoacil-(proteína transportadora de acilo) sintasa III , comúnmente denominada mtFabH. Los nuevos inhibidores de esta enzima podrían utilizarse como agentes terapéuticos.

Los ácidos micólicos muestran interesantes propiedades de control de la inflamación. Los ácidos micólicos naturales promovieron una clara respuesta tolerogénica en el asma experimental . ^{[ 7 ]} Sin embargo, los extractos naturales son químicamente heterogéneos e inflamatorios. Mediante síntesis orgánica , se pudieron obtener los diferentes homólogos de la mezcla natural en forma pura y probar su actividad biológica. Una subclase demostró ser un muy buen supresor del asma, a través de un modo de acción totalmente nuevo. Estos compuestos están ahora bajo investigación adicional. Una segunda subclase desencadenó una respuesta inmune celular ( Th1 y Th17 ), por lo que se están realizando estudios para usar esta subclase como adyuvante para la vacunación .

La estructura exacta de los ácidos micólicos parece estar estrechamente ligada a la virulencia del organismo, ya que la modificación de los grupos funcionales de la molécula puede provocar una atenuación del crecimiento in vivo . Además, los individuos con mutaciones en los genes responsables de la síntesis de ácidos micólicos presentan alteraciones en la formación de cordones.

Un estudio multicéntrico internacional ha demostrado que delamanid (OPC-67683), un nuevo agente derivado de la clase de compuestos nitro-dihidro-imidazooxazol que inhibe la síntesis de ácido micólico, puede aumentar la tasa de conversión del cultivo de esputo en la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) a los 2 meses. ^{[ 8 ]}

Los ácidos micólicos con diferentes tamaños y modificaciones químicas se encuentran en todas las Mycobacteriales. ^{[ 9 ]}

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• Ácido micólico en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.