factor de cordón

El factor cordón , o dimicolato de trehalosa (TDM), es una molécula glucolipídica que se encuentra en la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y especies similares. Es el lípido principal que se encuentra en el exterior de las células de M. tuberculosis . ^{[ 1 ]} El factor cordón influye en la disposición de las células de M. tuberculosis en formaciones largas y delgadas, de ahí su nombre. ^{[ 2 ]} El factor cordón es virulento para las células de mamíferos y fundamental para la supervivencia de M. tuberculosis en los huéspedes, pero no fuera de ellos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Se ha observado que el factor cordón influye en las respuestas inmunitarias , induce la formación de granulomas e inhibe el crecimiento tumoral . ^{[ 5 ]} Se cree que el fármaco antimicobacteriano SQ109 inhibe los niveles de producción de TDM y, de esta manera, interrumpe el ensamblaje de su pared celular. ^{[ 6 ]}

Una molécula de factor de cordón está compuesta por una molécula de azúcar , trehalosa (un disacárido ), compuesta por dos moléculas de glucosa unidas entre sí. La trehalosa está esterificada a dos residuos de ácido micólico . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Uno de los dos residuos de ácido micólico está unido al sexto carbono de una glucosa, mientras que el otro residuo de ácido micólico está unido al sexto carbono de la otra glucosa. ^{[ 7 ]} Por lo tanto, el factor de cordón también se denomina trehalosa-6,6'-dimicolato. ^{[ 7 ]} La cadena de carbono de los residuos de ácido micólico varía en longitud dependiendo de la especie de bacteria en la que se encuentra, pero el rango general es de 20 a 80 átomos de carbono. ^{[ 3 ]} La naturaleza anfifílica del factor de cordón conduce a estructuras variables cuando muchas moléculas de factor de cordón están muy cerca. ^{[ 3 ]} En una superficie hidrofóbica, forman espontáneamente una monocapa cristalina. ^{[ 9 ]} Esta monocapa cristalina es extremadamente duradera y firme; Es más fuerte que cualquier otro anfifílico encontrado en biología. ^{[ 10 ]} Esta monocapa también se forma en superficies de aceite-agua, plástico-agua y aire-agua. ^{[ 1 ]} En un entorno acuoso libre de superficies hidrofóbicas, el factor cordón forma una micela . ^{[ 11 ]} Además, el factor cordón se entrelaza con el lipoarabinomanano (LAM), que también se encuentra en la superficie de las células de M. tuberculosis , para formar una bicapa asimétrica. ^{[ 1 ] [ 12 ]} Estas propiedades hacen que las bacterias que producen factor cordón crezcan en filamentos largos y entrelazados, dándoles una apariencia de cuerda o cordón cuando se tiñen y se observan a través de un microscopio (de ahí el nombre). ^{[ 13 ]}

Se encuentra una gran cantidad de factor cordón en M. tuberculosis virulenta , pero no en M. tuberculosis avirulenta . ^{[ 1 ]} Además, M. tuberculosis pierde su virulencia si su capacidad para producir moléculas de factor cordón se ve comprometida. ^{[ 1 ]} En consecuencia, cuando se eliminan todos los lípidos del exterior de las células de M. tuberculosis , la supervivencia de la bacteria se reduce dentro de un huésped. ^{[ 14 ]} Cuando se agrega factor cordón a esas células, M. tuberculosis sobrevive a una tasa similar a la de su estado original. ^{[ 14 ]} El factor cordón aumenta la virulencia de la tuberculosis en ratones, pero tiene un efecto mínimo en otras infecciones. ^{[ 1 ]}

La función del factor cordón depende en gran medida del entorno en el que se encuentra y, por lo tanto, de su conformación. ^{[ 15 ]} Esto es evidente, ya que el factor cordón es dañino cuando se inyecta con una solución de aceite, pero no cuando se inyecta con una solución salina, incluso en cantidades muy grandes. ^{[ 15 ]} El factor cordón protege a M. tuberculosis de las defensas del huésped. ^{[ 1 ]} Específicamente, el factor cordón en la superficie de las células de M. tuberculosis previene la fusión entre las vesículas fagosomales que contienen las células de M. tuberculosis y los lisosomas que las destruirían. ^{[ 5 ] [ 16 ]} Los componentes individuales del factor cordón, los azúcares trehalosa y los residuos de ácido micólico, no pueden demostrar esta actividad; las moléculas del factor cordón deben estar completamente intactas. ^{[ 5 ]} La actividad esterasa que actúa sobre el factor cordón produce la lisis de las células de M. tuberculosis . ^{[ 17 ]} Sin embargo, las células de M. tuberculosis deben seguir vivas para prevenir esta fusión; las células inactivadas por calor con factor cordón no pueden evitar ser digeridas. ^{[ 16 ]} Esto sugiere que se requiere una molécula adicional de M. tuberculosis . ^{[ 16 ]} De todos modos, la capacidad del factor cordón para prevenir la fusión está relacionada con una mayor fuerza de hidratación o a través de un impedimento estérico. ^{[ 5 ]} El factor cordón permanece en la superficie de las células de M. tuberculosis hasta que se asocia con una gota lipídica , donde forma una monocapa. ^{[ 15 ]} Entonces, como el factor cordón está en una configuración de monocapa, tiene una función diferente; se vuelve fatal o dañino para el organismo huésped. ^{[ 18 ]} Los macrófagos pueden morir cuando están en contacto con monocapas de factor cordón, pero no cuando el factor cordón está en otras configuraciones. ^{[ 1 ]} A medida que aumenta el área de superficie de la monocapa de factor cordón, también aumenta su toxicidad. ^{[ 19 ]} La longitud de la cadena de carbono en el factor cordón también ha demostrado afectar la toxicidad; una cadena más larga muestra mayor toxicidad. ^{[ 20 ]} Además, se ha demostrado que el fibrinógeno se adsorbe a monocapas de factor cordón y actúa como un cofactor para sus efectos biológicos. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que el factor de cordón aislado de especies de Nocardia causa caquexia en ratones. Se produjo una atrofia muscular grave dentro de las 48 horas posteriores a la administración de la toxina. ^{[ 22 ]}

Numerosas respuestas que varían en efecto resultan de la presencia del factor cordón en las células huésped. Después de la exposición al factor cordón durante 2 horas, 125 genes en el genoma del ratón se regulan positivamente. ^{[ 23 ]} Después de 24 horas, 503 genes se regulan positivamente y 162 genes se regulan negativamente. ^{[ 23 ]} Los mecanismos químicos exactos por los cuales actúa el factor cordón no se conocen completamente. Sin embargo, es probable que los ácidos micólicos del factor cordón deban sufrir una modificación ciclopropilo para conducir una respuesta del sistema inmunitario del huésped para la infección inicial. ^{[ 24 ]} Además, los enlaces éster en el factor cordón son importantes para sus efectos tóxicos. ^{[ 25 ]} Hay evidencia de que el factor cordón es reconocido por el receptor Mincle , que se encuentra en los macrófagos. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Un receptor Mincle activado conduce a una vía que finalmente resulta en la producción de varias citocinas . ^{[ 28 ] [ 29 ]} Estas citocinas pueden conducir a una mayor producción de citocinas que promueven respuestas inflamatorias. ^{[ 30 ]} El factor cordón, a través del receptor Mincle, también causa el reclutamiento de neutrófilos, que conducen igualmente a citocinas proinflamatorias. ^{[ 31 ]} Sin embargo, también hay evidencia de que el receptor tipo Toll 2 (TLR2) junto con la proteína MyD-88 es responsable de la producción de citocinas en lugar del receptor Mincle. ^{[ 23 ]}

La presencia del factor cordón aumenta la producción de las citocinas interleucina-12 (IL-12), interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNFα) y proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2), que son todas citocinas proinflamatorias importantes para la formación de granulomas. ^{[ 16 ] [ 28 ] [ 32 ]} La IL-12 es particularmente importante en la defensa contra M. tuberculosis ; sin ella, M. tuberculosis se propaga sin obstáculos. ^{[ 33 ] [ 34 ]} La IL-12 desencadena la producción de más citocinas a través de células T y células asesinas naturales (NK), mientras que también conduce a células Th1 maduras, y por lo tanto conduce a la inmunidad. ^{[ 35 ]} Luego, con IL-12 disponible, las células Th1 y las células NK producen moléculas de interferón gamma (IFN-γ) y posteriormente las liberan. ^{[ 36 ]} Las moléculas de IFN-γ a su vez activan los macrófagos. ^{[ 37 ]}

Cuando los macrófagos son activados por el factor cordón, pueden organizarse en granulomas alrededor de las células de M. tuberculosis . ^{[ 15 ] [ 38 ]} Los macrófagos y neutrófilos activados también causan un aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es importante para la angiogénesis, un paso en la formación de granulomas. ^{[ 39 ]} Los granulomas pueden formarse con o sin células T, lo que indica que pueden ser de tipo cuerpo extraño o de tipo hipersensibilidad. ^{[ 37 ]} Esto significa que el factor cordón puede estimular una respuesta actuando como una molécula extraña o causando reacciones dañinas del sistema inmunitario si el huésped ya está inmunizado. ^{[ 37 ]} Por lo tanto, el factor cordón puede actuar como un irritante inespecífico o un antígeno dependiente de células T. ^{[ 37 ]} Los granulomas encierran las células de M. tuberculosis para detener la propagación de la bacteria, pero también permiten que la bacteria permanezca en el huésped. ^{[ 16 ]} A partir de ahí, el tejido puede dañarse y la enfermedad puede transmitirse más a través del factor cordón. ^{[ 40 ]} Alternativamente, los macrófagos activados pueden matar las células de M. tuberculosis a través de intermediarios de nitrógeno reactivo para eliminar la infección. ^{[ 41 ]}

Además de inducir la formación de granulomas, los macrófagos activados que resultan de IL-12 e IFN-γ pueden limitar el crecimiento tumoral. ^{[ 42 ]} Además, la estimulación de la producción de TNF-α por el factor cordón, también conocido como caquectina, también puede inducir caquexia , o pérdida de peso, en los huéspedes. ^{[ 43 ] [ 44 ]} El factor cordón también aumenta la actividad de la NADasa en el huésped y, por lo tanto, reduce el NAD; las enzimas que requieren NAD disminuyen su actividad en consecuencia. ^{[ 3 ]} El factor cordón puede, por lo tanto, obstruir la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones en las membranas mitocondriales. ^{[ 3 ]} En ratones, se ha demostrado que el factor cordón causa atrofia en el timo a través de la apoptosis; de manera similar, en conejos, se produjo atrofia del timo y del bazo . ^{[ 45 ] [ 46 ]} Esta atrofia ocurre junto con la formación de granulomas, y si la formación de granulomas se ve alterada, también lo está la progresión de la atrofia. ^{[ 46 ]}

La infección por M. tuberculosis sigue siendo un problema grave en el mundo y el conocimiento del factor cordón puede ser útil para controlar esta enfermedad. ^{[ 24 ]} Por ejemplo, la glicoproteína conocida como lactoferrina es capaz de mitigar la producción de citocinas y la formación de granulomas provocadas por el factor cordón. ^{[ 47 ]} Sin embargo, el factor cordón puede servir como un modelo útil para todos los glicolípidos patógenos y, por lo tanto, puede proporcionar información sobre más que solo su propio factor de virulencia. ^{[ 11 ] [ 48 ]} Las microesferas hidrofóbicas recubiertas con factor cordón son una herramienta eficaz para dicha investigación; son capaces de reproducir la respuesta de un organismo al factor cordón de las células de M. tuberculosis . ^{[ 11 ] [ 48 ]} Las microesferas de factor cordón se crean y aplican fácilmente a los organismos para su estudio, y luego se recuperan fácilmente. ^{[ 48 ]}

Es posible formar liposomas de factor de cordón mediante emulsión acuosa; estos liposomas no son tóxicos y pueden utilizarse para mantener un suministro constante de macrófagos activados. ^{[ 49 ]} El factor de cordón, bajo un control adecuado, puede ser potencialmente útil en la lucha contra el cáncer, ya que la IL-12 y el IFN-γ pueden limitar el crecimiento de los tumores. ^{[ 50 ]}

• Nocardia