Mixofibrosarcoma

El mixofibrosarcoma (MFS), aunque es un tipo de tumor poco frecuente, es uno de los sarcomas de tejidos blandos más comunes , es decir, tumores cancerosos , que se desarrollan en los tejidos blandos de personas mayores. ^{[ 1 ]} Inicialmente considerado un tipo de histiocitoma denominado histiocitoma fibroso o variante mixoide del histiocitoma fibroso maligno, ^{[ 2 ]} Angervall et al. denominaron a este tumor mixofibrosarcoma en 1977. ^{[ 3 ]} En 2020, la Organización Mundial de la Salud reclasificó el MFS como un tumor separado y distinto ^{[ 4 ]} en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos . ^{[ 5 ]}

Los tumores MFS suelen tratarse mediante resección quirúrgica. Sin embargo, estos tumores presentan altas tasas de recurrencia en los sitios de resección. ^{[ 6 ]} Las recurrencias locales seguidas de resecciones quirúrgicas pueden repetirse varias veces, pero durante estos ciclos los tumores MFS suelen progresar de un grado inferior a uno superior más agresivo, metastatizar y volverse potencialmente mortales. ^{[ 4 ]} Una variante poco común de los tumores MFS, denominada mixofibrosarcoma epitelioide, tiene aún más probabilidades de seguir un curso agresivo, recurrente, metastásico y potencialmente mortal que la forma más común de los tumores MFS. ^{[ 6 ]}

El MFS suele afectar a personas entre la quinta y la séptima década de vida, aunque se dan casos poco frecuentes en adultos fuera de este rango de edad ^{[ 7 ]} En un estudio amplio, el MFS se diagnosticó en personas de 21 a 96 años (edad media 66 años). ^{[ 4 ]} La mayoría de los estudios han diagnosticado el MFS con una frecuencia ligeramente mayor en hombres que en mujeres ^{[ 7 ]} pero un estudio amplio realizado en Francia encontró que era un 50% más frecuente en hombres. ^{[ 8 ]} Las personas con MFS presentan un tumor localizado en una extremidad (77% de los casos, generalmente en la extremidad inferior), tronco (12% de los casos) y cabeza y cuello (3% de los casos). ^{[ 7 ]} Raramente, estos tumores se han presentado en la mama, el corazón, la región paratesticular (es decir, el área dentro del escroto, incluyendo el epidídimo , el cordón espermático y sus cubiertas), ^{[ 8 ]} el ojo, ^{[ 9 ]} el hueso, el hígado o en múltiples sitios simultáneamente. ^{[ 10 ]} Los tumores primarios que se presentan en la cavidad abdominal , el retroperitoneo o la pelvis se han diagnosticado como MFS ^{[ 6 ]} pero estudios más amplios indican que estos tumores tienen muchas más probabilidades de ser liposarcomas desdiferenciados . ^{[ 6 ] [ 11 ]} Los tumores MFS generalmente se desarrollan como masas indoloras que crecen lentamente en un músculo, piel (generalmente debajo de la fascia , es decir, una lámina de tejido conectivo , principalmente colágeno , que corre debajo de la piel) o una de las áreas no cutáneas descritas anteriormente. ^{[ 7 ]} En un estudio de 69 casos de FBS, 36 eran <5  cm, 23 estaban entre 5 y 10  cm, y 19 eran > 10  cm de diámetro, siendo el tumor más grande de 27  cm. ^{[ 12 ]} Los tumores MFS a menudo se infiltran a lo largo de los planos vasculares y fasciales, se extirpan incompletamente en la cirugía y, en consecuencia, recidivan en el sitio quirúrgico. ^{[ 13 ]} Las recurrencias del MFS en el sitio de la cirugía se han desarrollado en el 16% al 57% de los pacientes, con una proporción significativa (25%–52%) que recurre múltiples veces. ^{[ 7 ]}En un estudio, las recurrencias se desarrollaron entre 2 y 82 meses (mediana de 53 meses) después de la cirugía primaria y la enfermedad metastásica se desarrolló en el 23% de los pacientes entre 2 y 77 meses (mediana de 10 meses) después de la cirugía primaria. ^{[ 4 ]} Los tumores recurrentes tienden a ser más agresivos y tienen una tendencia mucho mayor a metastatizar que los tumores primarios de MFS. ^{[ 4 ]} En un estudio, la enfermedad metastásica se detectó en el 23% de los pacientes y ocurrió en una mediana de 10 meses (rango, 2–77 meses) después de la resección del tumor primario. En una revisión de múltiples estudios, el riesgo de desarrollar metástasis para MFS de grado bajo (definido en la siguiente sección) fue <5% y para tumores de grado alto fue del 25–30%. ^{[ 11 ]} Los MFS metastatizan más comúnmente a los pulmones, huesos y ganglios linfáticos. ^{[ 4 ]}

Los individuos con la variante epitelioide del síndrome de FBS generalmente presentan un tumor en las extremidades; los tumores tienden a ser algo más grandes, más agresivos y con mayor probabilidad de metastatizar que los tumores en los casos no variantes. ^{[ 7 ] [ 14 ]} Al menos el 50% de los pacientes con esta variante han desarrollado metástasis. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

La histopatología microscópica de los tumores FBS teñidos con hematoxilina y eosina varía. Los tejidos MFS de grado bajo consisten en células tumorales dispersas grandes, de tamaño variable y fusiformes a de forma variable con núcleos teñidos oscuramente . En general, los tumores de grado bajo contienen relativamente pocas células dentro de un fondo de tejido conectivo mixoide distintivo (es decir, más azul o púrpura en comparación con el tejido conectivo normal debido a la captación excesiva de la tinción de hematoxilina ) que contiene vasos sanguíneos curvilíneos de paredes delgadas. ^{[ 4 ]} Los tumores FBS de grado alto consisten en láminas relativamente grandes de estas células fusiformes/de forma variable en un fondo mixoide similar que contiene vasos sanguíneos curvilíneos de paredes delgadas. ^{[ 6 ] [ 4 ]} Los pseudolipoblastos (es decir, células multivacuoladas que se asemejan a los lipoblastos pero que tienen vacuolas llenas de mucina en lugar de lípidos ) son evidentes tanto en tumores de grado bajo como de grado alto. ^{[ 4 ]} Los tumores FBS epitelioides son lesiones altamente celulares que consisten en proliferaciones difusas de células epitelioides extremadamente grandes y de forma poligonal, ubicadas en un fondo de tejido conectivo mixoide similar al que se observa en los otros tipos de FBS. ^{[ 15 ]} Los mixofibrosarcomas epitelioides parecen comportarse de manera más agresiva que los mixofibrosarcomas dominados por células fusiformes/de forma variable. ^{[ 7 ]} Si bien las células en la mayoría de los tipos de tumores expresan proteínas marcadoras específicas que ayudan a diagnosticarlos, las células tumorales en FBS ^{[ 4 ]} y su variante epitelioide ^{[ 14 ]} aún no se han encontrado que expresen proteínas marcadoras suficientemente específicas para respaldar ninguno de los diagnósticos.

La mayoría de los casos de MFS tienen células tumorales que contienen anomalías cromosómicas y/o genéticas complejas ^{[ 7 ]} incluyendo cromosomas en anillo (es decir, cromosomas cuyos extremos están fusionados para formar un anillo), minutos dobles (es decir, pequeños fragmentos de ADN extracromosómico ), cromosomas con deleciones de parte de su material genético y translocaciones cromosómicas (es decir, cambios anormales en el material genético entre diferentes cromosomas). No hubo diferencias aparentes en estas anomalías entre tumores de grado bajo y alto, pero su número fue mayor y más prevalente en tumores recurrentes. ^{[ 16 ]} Estas formas de alteraciones citogenéticas cromosómicas/génicas se encuentran comúnmente en varios tipos de tumores independientemente de su grado o gravedad. ^{[ 7 ]} Las mutaciones o deleciones de células tumorales en el gen NF1 ocurren en ~10% de los casos de MFS, mientras que las mutaciones en CDKN2A / CDKN2B y las amplificaciones en los genes CDK6 , CCND1 y MDM2 ocurren en casos raros de MFS. ^{[ 1 ]} Si bien las células de muchos tipos de tumores expresan anomalías cromosómicas/genéticas específicas que ayudan a determinar sus diagnósticos, las anomalías cromosómicas y genéticas citadas descubiertas en las células tumorales TBS aún no se han encontrado lo suficientemente específicas como para ayudar en el diagnóstico del MFS. ^{[ 4 ]} Las anomalías cromosómicas/genéticas aún no se han definido en la variante epitelioide del MFS.

El diagnóstico de MBS depende en gran medida de la presentación y la histopatología de sus tumores. ^{[ 7 ]} De particular importancia, la presencia de pseudolipoblastos en un fondo similar al sarcoma mixoide es un indicador extremadamente fuerte de que el tumor es un MFS. ^{[ 6 ]} y los tumores con una histopatología similar al mixofibrosarcoma que se inician en el retroperitoneo, la cavidad abdominal o la pelvis son casi siempre liposarcomas desdiferenciados . ^{[ 6 ] [ 11 ]} La resonancia magnética (RM) ha sido útil en el diagnóstico de MBS. En la RM ponderada en T2 , el 81% de los tumores MFS dan un signo de cola, es decir, una señal multidireccional que se extiende desde la masa principal a lo largo de un plano facial (es decir, una línea o banda de tejido conectivo). Entre todas las lesiones de tejido predominantemente mixoide, este método de RM diagnostica MBS con una especificidad del 79% al 90%. Este hallazgo de la resonancia magnética también es extremadamente valioso para evaluar la extensión y profundidad de la cirugía necesaria para extirpar completamente los tumores MBS. ^{[ 7 ]}

El tratamiento recomendado para individuos que presentan tumores MFS localizados es la resección quirúrgica radical . ^{[ 13 ]} La resección debe incluir un  margen de 2 cm de tejido blando que rodea el tumor, con resección planificada de toda el área definida por señales aumentadas detectadas por RM en imágenes ponderadas en T2. ​​Esto se hace para asegurar que se elimine todo el tejido tumoral para evitar los altos riesgos de recurrencias locales y empeoramiento del pronóstico. ^{[ 7 ]} Históricamente, alrededor del 10% de los pacientes tratados con cirugía radical desarrollaron recurrencias en el sitio quirúrgico y un número significativo de estos pacientes desarrollaron enfermedad metastásica. En consecuencia, se ha utilizado radioterapia adyuvante para ayudar a reducir estas recurrencias y transformaciones metastásicas. Para pacientes con un tumor en una extremidad que no se puede resecar (menos del 5% de todos los casos), la amputación de la extremidad es el tratamiento de elección. ^{[ 7 ]} El tratamiento de primera línea para el SMF recurrente y metastásico ha empleado dos fármacos quimioterapéuticos , antraciclina e ifosfamida , mientras que el tratamiento de segunda línea ha empleado otros dos fármacos quimioterapéuticos, gemcitabina y paclitaxel . ^{[ 17 ]} El tratamiento con tres fármacos quimioterapéuticos (adriamicina, ifosfamida y dacarbazina ) también se ha utilizado para tratar el SMF. ^{[ 18 ]} Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la eficacia de estos u otros fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del SMF inoperable o metastásico, y ninguno de los estudios no controlados ha demostrado un beneficio en la mejora de la supervivencia global en el SMF. ^{[ 7 ]} Las terapias farmacológicas actuales que se están probando o que pronto podrían probarse en el tratamiento del SMF incluyen inhibidores de la angiogénesis e inmunoterapias como bevacizumab y nivolumab . ^{[ 17 ]}

En una revisión de 109 individuos con MFS: la supervivencia global para todo el grupo fue del 80% a los 3 años y del 76% a los 5 años; la supervivencia libre de recurrencia local fue del 95% a los 3 años y del 88% a los 5 años; la supervivencia media tras la recurrencia local fue de 68 meses; la supervivencia libre de metástasis a distancia fue del 78% a los 3 años y del 77% a los 5 años; y 18 de 25 pacientes (72%) fallecieron por enfermedad metastásica durante un tiempo medio de seguimiento de 42 meses para el período de revisión general del estudio. ^{[ 4 ]} En tres estudios grandes, los tiempos de supervivencia general a 5 años específicos de la enfermedad (es decir, el porcentaje de pacientes que sobrevivieron 5 años excluyendo la muerte debida a cualquier otra causa que no sea MFS de este recuento) fueron del 51%, 73% y 96%. ^{[ 7 ]}