N -acetiltransferasa

La N -acetiltransferasa ( NAT ) es una enzima que cataliza la transferencia de grupos acetilo desde acetil-CoA a arilaminas , arilhidroxilaminas y arilhidrazinas. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Tienen una amplia especificidad por las aminas aromáticas , en particular la serotonina , y también pueden catalizar la transferencia de acetilo entre arilaminas sin CoA. Las N -acetiltransferasas son enzimas citosólicas que se encuentran en el hígado y muchos tejidos de la mayoría de las especies de mamíferos, excepto el perro y el zorro , que no pueden acetilar xenobióticos . ^{[ 4 ]}

Los grupos acetilo son importantes en la conjugación de metabolitos hepáticos, para permitir la excreción de los subproductos ( metabolismo de fase II ). Esto es especialmente importante en el metabolismo y la excreción de fármacos ( metabolismo de fármacos ).

Las enzimas NAT se diferencian por la presencia de una tríada catalítica conservada que favorece los sustratos de amina aromática e hidrazina . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Las NAT catalizan la acetilación de moléculas pequeñas a través de una reacción de doble desplazamiento llamada reacción ping pong bi bi. ^{[ 5 ]} El mecanismo consta de dos reacciones secuenciales. ^{[ 5 ]} En la reacción uno , el acetil-CoA se une inicialmente a la enzima y acetila la Cys ^{68. [ 5 ]} En la reacción dos, después de que se libera el acetil-CoA , el aceptor de acetilo interactúa con la enzima acetilada para formar el producto. ^{[ 5 ]} Esta segunda reacción es independiente del donador de acetilo ya que abandona la enzima antes de que se una el aceptor de acetilo. ^{[ 5 ]} Sin embargo, como ocurre con muchas reacciones ping pong bi bi, es posible que exista competencia entre el donador de acetilo y el aceptor de acetilo por la enzima no acetilada. ^{[ 5 ]} Esto conduce a una inhibición dependiente del sustrato a altas concentraciones. ^{[ 5 ]}

Las dos enzimas NAT en humanos son NAT1 y NAT2 . ^{[ 4 ]} Los ratones y las ratas expresan tres enzimas, NAT1, NAT2 y NAT3. ^{[ 4 ]} Se ha encontrado que NAT1 y NAT2 están estrechamente relacionadas en las especies examinadas hasta ahora, ya que las dos enzimas comparten 75-95% de su secuencia de aminoácidos . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Ambas también tienen un residuo de cisteína del sitio activo (Cys ⁶⁸ ) en la región N-terminal. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Además, todas las enzimas NAT funcionales contienen una tríada de residuos catalíticamente esenciales compuesta por esta cisteína , histidina y asparagina . ^{[ 7 ]} Se ha planteado la hipótesis de que los efectos catalíticos del fármaco contra el cáncer de mama Cisplatino están relacionados con Cys ⁶⁸ . ^{[ 11 ]} La inactivación de NAT1 por cisplatino se debe a la formación irreversible de un aducto de cisplatino con el residuo de cisteína del sitio activo . ^{[ 11 ]} El extremo C ayuda a unirse al acetil CoA y difiere entre las NAT, incluidos los homólogos procariotas. ^{[ 12 ]}

NAT1 y NAT2 tienen especificidades de sustrato diferentes pero superpuestas. ^{[ 4 ]} La NAT1 humana acetila preferentemente el ácido 4-aminobenzoico (PABA), el ácido 4-aminosalicílico , el sulfametoxazol y la sulfanilamida . ^{[ 4 ]} La NAT2 humana acetila preferentemente la isoniazida (tratamiento para la tuberculosis ), la hidralazina , la procainamida , la dapsona , la aminoglutetimida y la sulfametazina . ^{[ 4 ]}

NAT2 está involucrado en el metabolismo de xenobióticos , lo que puede conducir tanto a la inactivación de fármacos como a la formación de metabolitos tóxicos que pueden ser carcinogénicos . ^{[ 13 ]} La biotransformación de xenobióticos puede ocurrir en tres fases. ^{[ 13 ]} En la fase I, se introducen grupos reactivos y polares en los sustratos. En la fase II, ocurre la conjugación de xenobióticos con especies cargadas, y en la fase III se realizan modificaciones adicionales, con mecanismos de eflujo que conducen a la excreción por transportadores. ^{[ 13 ]} Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó a NAT2 humano como la principal señal para la resistencia a la insulina , un marcador clave de la diabetes y un importante factor de riesgo cardiovascular ^{[ 13 ]} y se ha demostrado que está asociado con la resistencia a la insulina de todo el cuerpo en ratones knockout de NAT1 . ^{[ 14 ]} Se cree que NAT1 tiene un papel endógeno , probablemente vinculado al metabolismo celular fundamental. ^{[ 13 ]} Esto puede estar relacionado con el hecho de que NAT1 está más ampliamente distribuido entre los tejidos que NAT2. ^{[ 13 ]}

Cada individuo metaboliza los xenobióticos a diferentes velocidades, como resultado de los polimorfismos de los genes del metabolismo de los xenobióticos . ^{[ 13 ]} Tanto NAT1 como NAT2 están codificados por dos genes altamente polimórficos ubicados en el cromosoma 8. ^{[ 4 ]} Los polimorfismos de NAT2 fueron una de las primeras variaciones en explicar esta variabilidad interindividual para el metabolismo de los fármacos . ^{[ 15 ]} Estos polimorfismos modifican la estabilidad y/o la actividad catalítica de las enzimas que alteran las tasas de acetilación de fármacos y xenobióticos, un rasgo llamado fenotipo acetilador . ^{[ 16 ]} Para NAT2, el fenotipo acetilador se describe como lento, intermedio o rápido. ^{[ 17 ]} Además de modificar la actividad enzimática, los estudios epidemiológicos han encontrado una asociación de los polimorfismos de NAT2 con varios tipos de cáncer, probablemente debido a diversos carcinógenos ambientales . ^{[ 13 ]}

De hecho, NAT2 es altamente polimórfico en varias poblaciones humanas. ^{[ 18 ]} Los polimorfismos de NAT2 incluyen las sustituciones de un solo aminoácido R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q y G286E. ^{[ 18 ]} Estos se clasifican como acetiladores lentos, mientras que el NAT2 de tipo silvestre se clasifica como un acetilador rápido. ^{[ 18 ]} Los acetiladores lentos tienden a estar asociados con toxicidad de fármacos y susceptibilidad al cáncer. ^{[ 18 ]} Por ejemplo, el genotipo de acetilador lento de NAT2 está asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga , especialmente entre fumadores de cigarrillos. ^{[ 19 ]} Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de NAT1 incluyen R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K e I263V, y están relacionados con la predisposición genética al cáncer , defectos congénitos y otras enfermedades. ^{[ 20 ]} El efecto de los SNP de acetiladores lentos en la región codificante actúa predominantemente mediante la creación de una proteína inestable que se agrega intracelularmente antes de la ubiquitinación y degradación. ^{[ 3 ]}

El 50% de la población británica presenta deficiencia de N -acetiltransferasa hepática. Esto se conoce como estado acetilador negativo. Los fármacos afectados por esta condición son:

• isoniazida
• procainamida
• hidralazina
• dapsona
• sulfasalazina

Los efectos adversos de esta deficiencia incluyen neuropatía periférica y hepatotoxicidad . ^{[ 21 ]} El haplotipo de acetilación más lento , NAT2*5B (con la asociación más fuerte con el cáncer de vejiga ), parece haber sido seleccionado en los últimos 6500 años en poblaciones de Eurasia occidental y central, lo que sugiere que la acetilación lenta otorgó una ventaja evolutiva a esta población, a pesar de los recientes datos epidemiológicos desfavorables sobre los resultados de salud. ^{[ 22 ]}

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican enzimas N -acetiltransferasas: