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Aminoglutetimida

La aminoglutetimida ( AG ), que se vende bajo las marcas Elipten , Cytadren y Orimeten , entre otras, es un medicamento que se ha utilizado en el tratamiento de convulsiones , s...

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La aminoglutetimida ( AG ), que se vende bajo las marcas Elipten , Cytadren y Orimeten , entre otras, es un medicamento que se ha utilizado en el tratamiento de convulsiones , síndrome de Cushing , cáncer de mama y cáncer de próstata , entre otras indicaciones. [2] [3] [4] [5] [6] [7] También ha sido utilizado por culturistas , atletas y otros hombres para desarrollar músculos y mejorar el rendimiento y el físico . [7] [1] La AG se toma por vía oral tres o cuatro veces al día. [8] [4]

Los efectos secundarios de AG incluyen letargo , somnolencia , mareos , dolor de cabeza , pérdida de apetito , erupción cutánea , hipertensión , daño hepático e insuficiencia suprarrenal , entre otros. [4] AG es tanto un anticonvulsivo como un inhibidor de la esteroidogénesis . [3] [4] En términos de esta última propiedad, inhibe enzimas como la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1, P450scc) y la aromatasa (CYP19A1), inhibiendo así la conversión de colesterol en hormonas esteroides y bloqueando la producción de andrógenos , estrógenos y glucocorticoides , entre otros esteroides endógenos . [4] Como tal, AG es un inhibidor de la aromatasa y un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , que incluye tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7]

AG se introdujo para uso médico, como anticonvulsivo, en 1960. [12] [13] Fue retirado en 1966 debido a la toxicidad . [12] [13] Sus propiedades inhibidoras de la esteroidogénesis se descubrieron por casualidad y posteriormente se reutilizó para su uso en el tratamiento del síndrome de Cushing, cáncer de mama y cáncer de próstata a partir de 1969. [9] [13] [6] Sin embargo, aunque se utilizó en el pasado, ha sido reemplazado en su mayoría por agentes más nuevos con mejor eficacia y menor toxicidad, como ketoconazol , acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [9] Sigue comercializándose solo en unos pocos países. [14] [7]

Usos médicos

AG se utiliza como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia de pequeño mal y como inhibidor de la esteroidogénesis en el tratamiento del síndrome de Cushing, cáncer de mama posmenopáusico y cáncer de próstata. [15] [6] [12] [7] También se utiliza para tratar el hiperaldosteronismo secundario , edema , carcinoma adrenocortical y tumores ectópicos productores de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) . [3] [1] [16] Cuando se utiliza como inhibidor de la esteroidogénesis para tratar el cáncer de mama y el cáncer de próstata, AG se administra en combinación con hidrocortisona , prednisona o un corticosteroide equivalente para prevenir la insuficiencia suprarrenal . [4] [6] AG es una opción de segunda o tercera línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico sensible a las hormonas . Aunque es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, no es eficaz en mujeres premenopáusicas y no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica , probablemente porque no es un inhibidor de la aromatasa lo suficientemente potente . [6] [17] El medicamento es eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata, pero su eficacia es baja e inconsistente, probablemente debido a su inhibición de la esteroidogénesis relativamente débil y a su farmacocinética deficiente . [6] No obstante, se encontró que la AG no era significativamente diferente en eficacia de la suprarrenalectomía quirúrgica en términos de regresión del tumor del cáncer de próstata . [6] En cualquier caso, la AG no se recomienda como terapia de primera línea en el cáncer de próstata, sino solo como terapia de segunda línea. [6] [17] Solo se ha utilizado en raras ocasiones en el tratamiento del cáncer de próstata. [4]

AG se utiliza para la inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal por vía oral en una dosis de 250 mg tres veces al día (750 mg/día en total) durante las primeras 3 semanas de terapia y luego se aumenta a 250 mg cuatro veces al día (1000 mg/día en total) a partir de entonces. [4] Se puede utilizar en una dosis de hasta 500 mg cuatro veces al día (2000 mg/día). [1] [8] Se utiliza como inhibidor de la aromatasa para inhibir la producción periférica de estrógeno por vía oral en una dosis de 125 mg dos veces al día (250 mg/día en total), sin supresión significativa de la esteroidogénesis suprarrenal en esta dosis. [17] Se dice que la inhibición máxima de la aromatasa ocurre entre dosis de 250 a 500 mg por día. [7] Los efectos secundarios de AG son menos frecuentes y graves en esta dosis. [17] Sin embargo, son aún menores cuando AG se combina con hidrocortisona, por lo que AG generalmente se combina con un corticosteroide incluso en esta dosis más baja. [17] AG solo debe usarse bajo estrecha supervisión médica y con pruebas de laboratorio que incluyan función tiroidea , hematológica basal , transaminasa glutámico-oxalacética sérica , fosfatasa alcalina y bilirrubina . [1] [8]

El ketoconazol puede lograr disminuciones similares en los niveles de hormonas esteroides que el AG, pero es más eficaz para promover la regresión del tumor y es moderadamente menos tóxico en comparación. [4] Sin embargo , el AG todavía puede ser una alternativa útil en aquellos que han fracasado o no pueden tolerar el ketoconazol y otras terapias. [4]

Formularios disponibles

El AG se proporciona más comúnmente en forma de comprimidos de 250 mg . [7] [8]

Usos no médicos

Los culturistas , atletas y otros hombres utilizan AG para reducir los niveles circulantes de cortisol en el cuerpo y, por lo tanto, prevenir la pérdida muscular . [7] [1] El cortisol es catabólico a la proteína en el músculo y la supresión efectiva del cortisol por AG en dosis altas puede prevenir la pérdida muscular. [7] Por lo general, se usa en combinación con un esteroide anabólico para evitar la deficiencia de andrógenos . [7] Sin embargo, la utilidad de AG para tales fines ha sido cuestionada, y se informa que pocos usuarios tienen comentarios positivos al respecto, y se dice que los riesgos de AG son altos. [7] [1] En cualquier caso, AG también es utilizado por culturistas y otros hombres por sus acciones como inhibidor de la aromatasa para disminuir los niveles de estrógeno. [7] Se dice que es útil para inhibir los efectos secundarios estrogénicos de ciertos esteroides anabólicos como la ginecomastia , el aumento de la retención de agua y el aumento de grasa . [7]

Contraindicaciones

AG no debe utilizarse en personas con hipersensibilidad conocida a AG. [1] No debe utilizarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia . [1] Otras posibles contraindicaciones incluyen varicela , herpes zóster, infección , enfermedad renal , enfermedad hepática e hipotiroidismo . [1]

Efectos secundarios

AG tiene muchos efectos secundarios y es un medicamento relativamente tóxico , aunque sus efectos secundarios se describen como generalmente relativamente leves. [4] [6] Los efectos secundarios de AG incluyen letargo , fatiga , debilidad , malestar , somnolencia , depresión , apatía , alteraciones del sueño , malestar estomacal , náuseas , vómitos , ataxia , dolores articulares , fiebre , erupción cutánea , hipotensión o hipertensión , niveles altos de colesterol , virilización , hipotiroidismo , anomalías tiroideas , enzimas hepáticas elevadas , ictericia , hepatotoxicidad , aumento de peso , calambres en las piernas , cambios de personalidad , discrasias sanguíneas e insuficiencia suprarrenal ( p. ej., hiponatremia , hipoglucemia , otras). [4] [6] [17] [7] [1] [8] El letargo es el efecto secundario más común y se ha encontrado que ocurre en 31 a 70% de las personas tratadas con AG. [6] Es la razón más común para la interrupción de AG. [6] Se han observado erupciones cutáneas e hipotensión en aproximadamente el 15% de las personas. [6] Al menos un efecto secundario ocurrirá en 45 a 85% de las personas. [6] Se observa toxicidad grave en 10% de las personas, incluido colapso circulatorio que se cree que se debe a insuficiencia suprarrenal. [6] La toxicidad hematológica y de la médula ósea , incluida la depresión marcada del recuento de glóbulos blancos , plaquetas o ambos, ocurre raramente, con una incidencia de aproximadamente 0.9%. [6] [18] Por lo general, se observa dentro de las primeras 7 semanas de tratamiento y se resuelve dentro de las 3 semanas posteriores a la interrupción. [6] AG se interrumpe en 5 a 10% de las personas debido a efectos secundarios intolerables. [6] Los efectos secundarios del AG sobre el sistema nervioso central se deben a su naturaleza como anticonvulsivo y su relación con la glutetimida . [17]

Sobredosis

En caso de sobredosis de AG, pueden producirse somnolencia , náuseas , vómitos , hipotensión y depresión respiratoria . [19] [20] Se debe buscar atención médica urgentemente. [19] El tratamiento de la sobredosis de AG puede incluir lavado gástrico para disminuir la absorción y diálisis para mejorar la eliminación . [21]

Interacciones

El AG tiene una interacción con todos los corticosteroides. [1] Mejora el metabolismo de la dexametasona , por lo que se debe utilizar hidrocortisona en su lugar. [8] Si la persona está tomando warfarina , puede ser necesario aumentar la dosis de warfarina. [8] El alcohol potencia los efectos secundarios del AG en el sistema nervioso central . [8] Puede ser necesario aumentar las dosis de teofilina , digitoxina y acetato de medroxiprogesterona . [8]

Farmacología

Farmacodinamia

AG es un inhibidor potente y no selectivo de la esteroidogénesis , que actúa como un inhibidor reversible y competitivo de múltiples enzimas esteroidogénicas , entre ellas: [9] [10] [11] [6] [7]

Como tal, AG es un inhibidor de la síntesis de estrógenos e inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , que incluye tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7] Por estas razones, AG tiene acciones antiestrogénicas , antiandrogénicas , antiglucocorticoides y antimineralocorticoides funcionales. [9] [10] [11] [6] [7] En términos de sus acciones como inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal, se describe como una forma de "adrenalectomía médica" reversible o "adrenalectomía química". [4] [6] [8] Si bien AG inhibe todas las enzimas enumeradas anteriormente, la inhibición de P450scc es la principal responsable de su inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal . [25] En términos de andrógenos suprarrenales , se ha demostrado que AG suprime significativamente los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona , androstenediona , testosterona y dihidrotestosterona en hombres. [6] Aunque es más potente en la inhibición de la aromatasa entre las enzimas a las que se dirige, AG se describe, no obstante, como un inhibidor de la aromatasa relativamente débil . [11] [4] Además, se describe como un inhibidor de la aromatasa mucho más potente que el inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal. [17] AG puede inhibir la aromatasa en un 74 a 92% y disminuir los niveles circulantes de estradiol en un 58 a 76% en hombres y mujeres posmenopáusicas. [1] [7] AG no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica en mujeres premenopáusicas. [17] Sin embargo, la interferencia con la esteroidogénesis ovárica por AG puede en cualquier caso resultar en hiperandrogenismo y virilización en mujeres premenopáusicas. [8] [7]

Farmacocinética

Con la administración oral , la absorción de AG es rápida y completa. [1] Se distribuye bien por todo el cuerpo. [1] En términos de metabolismo , una parte de AG se acetila en el hígado . [1] La vida media biológica de AG es de 12,5 horas. [1] Se excreta en la orina del 34 al 54% sin cambios. [1]

Química

AG es un compuesto no esteroide , específicamente una glutarimida , y es un derivado de la glutetimida . [3] [12] [7] También se conoce por sus nombres químicos 2-(4-aminofenil)-2-etilglutarimida y 2-(aminofenil)-3-etilpiperidina-2,6-diona. [26] [7] Además de la glutetimida, AG está estructuralmente relacionada con la rogletimida (piridoglutetimida) y la talidomida , así como con la anfenona B , la metirapona y el mitotano . [10] [27] [28] [29] [12]

Historia

AG se introdujo para uso médico, como un anticonvulsivo , en 1960. [12] [13] En 1963, se informó que AG había inducido síntomas de la enfermedad de Addison ( insuficiencia suprarrenal ) en una niña. [12] Después de informes adicionales, se determinó que AG actúa como un inhibidor de la esteroidogénesis. [12] Como tal, el descubrimiento de AG como inhibidor de la esteroidogénesis fue fortuito. [9] El medicamento fue retirado del mercado en 1966 debido a sus efectos adversos. [12] [13] El primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de mama se publicó en 1969, y el primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de próstata se publicó en 1974. [13] [6] El medicamento fue uno de los primeros inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal, así como el primer inhibidor de la aromatasa en ser descubierto y utilizado clínicamente, y condujo al desarrollo de otros inhibidores de la aromatasa. [18] [4] [30] [9] Junto con la testolactona , se describe como un inhibidor de la aromatasa de "primera generación". [7] La ​​AG ha sido reemplazada en gran medida por medicamentos con mejor eficacia y tolerabilidad y toxicidad reducida, como ketoconazol , acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [6] [9]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Aminoglutetimida es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, y PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que la aminoglutetimida es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay la aminoglutetimida es su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana. [14] [26] [31] [3] También se le conoce por sus nombres de código de desarrollo Ba 16038 , Ciba 16038 y ND-1966 . [14] [26] [31] [3]

Nombres de marca

AG se ha comercializado bajo marcas comerciales que incluyen Elipten, Cytandren y Orimeten. [26] [31] [7] [14] [3] También se ha comercializado bajo otras marcas comerciales como Aminoblastin, Rodazol y Mamomit, entre muchas otras. [31] [7]

Disponibilidad

Parece que AG sigue comercializándose solo en unos pocos países, entre los que se incluyen China , Egipto y Lituania . [14] Anteriormente, AG estaba disponible en todo el mundo, incluso en más de dos docenas de países y bajo numerosas marcas. [7] Entre otros lugares, se comercializó en Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , otros países europeos , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , Sudamérica , Israel , Malasia y Hong Kong . [31] [7]

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