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NAALADL2

La dipeptidasa ácida ligada a alfa N-acetilada tipo 2 (NAALADL2) es una proteína codificada por el gen NAALADL2 en humanos. NAALADL2 comparte entre un 25% y un 26% de identidad ...

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La dipeptidasa ácida ligada a alfa N-acetilada tipo 2 (NAALADL2) es una proteína codificada por el gen NAALADL2 en humanos. NAALADL2 comparte entre un 25% y un 26% de identidad de secuencia y un 45% de similitud de secuencia con la familia de la glutamato carboxipeptidasa II , que incluye el marcador de cáncer de próstata PSMA ( FOLH1 / NAALAD1 ). [2] El gen NAALADL2 es un gen gigante que abarca 1,37 Mb, que es aproximadamente 49 veces más grande que el tamaño promedio del gen de 28 kb. [2] [3] La longitud del gen se correlaciona con el número de variantes de transcripción de un gen, como tal, NAALADL2 sufre un empalme alternativo extenso y tiene 12 variantes de empalme según lo definido por Ensembl. [4] [5]

Función

Se desconoce la función actual de NAALADL2. NAALADL2 muestra una homología significativa con la dipeptidasa ácida alfa ligada N-acetilada y los receptores de transferrina . Si bien comparte cierta homología con la familia de metalopeptidasas M28B, NAALADL2 no posee aminoácidos favorecidos en ciertas posiciones clave que están altamente conservadas e son importantes para la función de la metalopeptidasa, lo que puede implicar que es catalíticamente inactiva. [2]

Importancia clínica

Se ha demostrado que NAALADL2 está cortado por un punto de ruptura de translocación asociado a Cornelia De Lange en 3q26.3 . [2]

Se demostró que el SNP rs17531088 en NAALADL2 estaba asociado con la enfermedad de Kawasaki en un gran GWAS que comprendía dos cohortes independientes con un total de 893 casos de KD más controles poblacionales y familiares. [6]

Cáncer

Se ha demostrado que NAALADL2 tiene un papel en el cáncer de próstata . [7] La ​​expresión de la proteína NAALADL2 está asociada con el estadio y grado del tumor de próstata , y la expresión de ARNm predice una supervivencia pobre después de una prostatectomía radical en una pequeña cohorte. [7] La ​​sobreexpresión de NAALADL2 en líneas celulares posteriormente alteró la unión a los componentes de la matriz extracelular (ECM) y mejoró la capacidad invasiva de las células del cáncer de próstata . [7] Cuando la expresión de NAALADL2 se incrementó artificialmente en líneas celulares, se alteraron los genes involucrados en el ciclo celular , la adhesión celular , la transición epitelial a mesenquimal y la remodelación del citoesqueleto . [7] Estos resultados sugieren que NAALADL2 puede actuar para impulsar el cáncer de próstata agresivo. [7]

Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 12.518 casos de cáncer de próstata encontró un SNP; rs78943174, dentro del locus 3q26.31 ( NAALADL2 ) asociado con una puntuación alta en la suma de Gleason . [8] Un segundo estudio de SNP que se encuentran dentro de sitios de unión de factores de transcripción comunes identificó el SNP; rs10936845 dentro de un motivo GATA2. [9] Este SNP aumentó la expresión de NAALADL2 en pacientes con cáncer de próstata, y el aumento de la expresión también predijo la recurrencia bioquímica. [9]

En el cáncer de próstata, las ganancias somáticas del número de copias en NAALADL2 están presentes en alrededor del 16% de los pacientes con enfermedad localizada, aumentando al 30% de la enfermedad de grado Gleason 5 y al 50% de la enfermedad de estadio T 4. [10] coexistiendo con el oncogén adyacente TBL1XR1 . [10] La frecuencia de ganancias de CNA en NAALADL2 se asocia con una serie de características clínicas del cáncer de próstata agresivo, incluyendo el grado de Gleason, el estadio del tumor, los márgenes quirúrgicos positivos y el cáncer que se ha propagado a los ganglios linfáticos . [10] La frecuencia de ganancias del número de copias en esta región genética también aumenta en el cáncer de próstata resistente a la castración y neuroendocrino . [10] La región que rodea a NAALADL2 es rica en oncogenes. [11] Las ganancias del número de copias en NAALADL2 a menudo coexisten con oncogenes vecinos, incluyendo: BCL6, ATR y miembros de la familia PI3K. [10] Las ganancias en el número de copias a nivel de ADN se asocian con cambios en la expresión de ARNm en más de 450 oncogenes conocidos, lo que sugiere que esta región puede ser importante en el desarrollo de cáncer de próstata agresivo. [10]

Un estudio sobre cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) ha descubierto que la cadena antisentido de NAALADL2 (NAALADL2-AS2) es más de dos veces mayor en pacientes con mCRPC en comparación con voluntarios sanos. [12] Los pacientes con mayor expresión de NAALADL2-AS2 tuvieron una mejor respuesta a la enzalutamida en comparación con aquellos con menor expresión. [12]

En el cáncer de mama , los esferoides tumorales multicelulares (MTS) son cultivos celulares 3D que adquieren uniones célula-célula diferenciadas y un microambiente definido, expresando diferencialmente una serie de moléculas de adhesión como EPCAM , E-cadherina , integrinas y sindecanos en comparación con los monocultivos 2D . [13] Se ha demostrado que NAALADL2 se expresa diferencialmente en MTS en comparación con cultivos 2D. [13] Estos resultados respaldan un papel de NAALADL2 en las interacciones célula-célula y concuerdan con la evidencia en el cáncer de próstata que encuentra que NAALADL2 afecta las interacciones célula- ECM . [13] [7]

Los SNP en NAALADL2 también se han identificado en GWAS de riesgo de cáncer para cáncer de mama y cáncer de pulmón. [14] [15]

Sitio frágil

Se ha demostrado que el gen que codifica NAALADL2 se encuentra dentro de un sitio frágil , un loci genómico propenso a romperse y posterior reparación. [16] [17] En el cáncer, se ha demostrado recientemente que el sitio frágil ubicado dentro de NAALADL2 es el quinto más alterado de todos los sitios frágiles. [18] Por lo tanto, se ha sugerido que las ganancias en el número de copias en NAALADL2 y las ganancias en los oncogenes circundantes como GATA2 , PIK3CB , ATR , SMC4 , TBL1XR1 , SOX2 y MUC4 probablemente surjan debido a la rotura y el intento de reparación genómica en esta región. [19] Tras una rotura en este sitio frágil, a través de un proceso conocido como bloqueo de horquilla y cambio de plantilla (FoSTeS), se pueden duplicar copias adicionales de los genes en la región que rodea la rotura. [19] Se ha demostrado que las copias adicionales (ganancias en el número de copias) de NAALADL2 y los genes que lo rodean aumentan la expresión de ARNm de estos genes, lo que conduce a una mayor desregulación y activación de las vías asociadas al cáncer involucradas en el crecimiento y la proliferación. [10] [19]

Referencias

  1. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  2. ^ abcd Tonkin ET, Smith M, Eichhorn P, Jones S, Imamwerdi B, Lindsay S, et al. (julio de 2004). "Un gen nuevo gigante que sufre un empalme alternativo extenso es cortado por un punto de corte asociado a la translocación de Cornelia de Lange en 3q26.3". Genética humana . 115 (2): 139– 48. doi :10.1007/s00439-004-1134-6. PMC 4894837 . PMID  15168106. 
  3. ^ Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. (febrero de 2001). "La secuencia del genoma humano". Science . 291 (5507): 1304– 51. Bibcode :2001Sci...291.1304V. doi : 10.1126/science.1058040 . PMID  11181995. S2CID  85981305.
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