Sitio cromosómico frágil

Un sitio frágil cromosómico es un punto hereditario específico en un cromosoma que tiende a formar un hueco o constricción y puede tender a romperse ^[1] cuando la célula está expuesta a un estrés de replicación parcial. ^[2] Según su frecuencia, los sitios frágiles se clasifican como "comunes" o "raros". ^{[3] Hasta la fecha, se han identificado más de 120 sitios frágiles en el} genoma humano . ^{[3] [4]}

Los sitios frágiles comunes se consideran parte de la estructura cromosómica normal y están presentes en todos (o casi todos) los individuos de una población. En condiciones normales, la mayoría de los sitios frágiles comunes no son propensos a romperse espontáneamente. Los sitios frágiles comunes son de interés en los estudios sobre el cáncer porque se ven afectados con frecuencia en el cáncer y se pueden encontrar en individuos sanos. Los sitios FRA3B (que alberga el gen FHIT ) y FRA16D (que alberga el gen WWOX ) son dos ejemplos bien conocidos y han sido un foco importante de investigación.

Los sitios frágiles raros se encuentran en menos del 5% de la población y a menudo están compuestos por repeticiones de dos o tres nucleótidos. Suelen ser susceptibles a la rotura espontánea durante la replicación, afectando con frecuencia a los genes vecinos. Clínicamente, el sitio frágil raro más importante es FRAXA en el gen FMR1 , que está asociado con el síndrome del cromosoma X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria.

Para una base de datos de sitios frágiles en los cromosomas humanos, consulte ^[5]

Los sitios frágiles raros (RFS) se clasifican en dos subgrupos según los compuestos que provocan la rotura: grupos sensibles al folato (para ver ejemplos, consulte ^[6] ) y grupos no sensibles al folato, que son inducidos por bromodesoxiuridina (BrdU) o distamicina A , ^[7] un antibiótico que se une preferentemente a pares AT del ADN. ^[8] El grupo sensible al folato se caracteriza por una expansión de repeticiones CGG, ^{[9] mientras que el grupo no sensible al folato contiene muchas repeticiones} minisatélite ricas en AT . ^[10]

Las repeticiones ricas en CGG y AT características de los RFS pueden formar horquillas ^[11] y otras estructuras de ADN no B que bloquean las horquillas de replicación y pueden provocar una rotura. ^{[12] [13] [14] Se ha demostrado que} la ADN polimerasa se detiene en las secuencias de repetición de tripletes CTG y CGG, lo que puede provocar una expansión continua a través del deslizamiento. ^[15]

A diferencia de los RFS, los sitios frágiles comunes (CFS) no son el resultado de mutaciones de expansión de repeticiones de nucleótidos . Son parte del genoma humano normal y suelen ser estables cuando no están bajo estrés replicativo. ^[16] La mayoría de las roturas en los CFS son inducidas por dosis bajas del antibiótico afidicolina (APH). ^[17] El cotratamiento con bajas concentraciones del inhibidor de la topoisomerasa I , camptotecina (CPT), reduce la rotura inducida por APH. ^[18] Las regiones CFS están altamente conservadas en ratones ^{[19] [20]} y otras especies, incluidos primates, gatos, perros, cerdos, caballos, vacas, ratas topo indias y levaduras (para una revisión, consulte ^[4] ). Si bien los CFS podrían ser el resultado de una estructura cromosómica de orden superior, la conservación en todas las especies también podría indicar que pueden tener algún propósito biológico conservado. ^[21]

Se propone que la inestabilidad de los CFS se debe a una replicación tardía: es probable que los CFS inicien una replicación adecuada pero tarden en completarla, lo que introduce roturas en regiones no replicadas del ADN. ^[4] La replicación tardía puede ser el resultado de la formación de estructuras de ADN no B como horquillas y toroides que detienen la horquilla de replicación en regiones ricas en AT, de manera análoga al mecanismo propuesto de inestabilidad rara del sitio frágil. ^[22] La ataxia-telengiectasia y la quinasa del punto de control relacionada con Rad3 (ATR) son necesarias para mantener la estabilidad de los CFS tanto en condiciones de replicación normales como estresadas. ^[23] La rotura se reduce después del tratamiento con CPT (camptotecina) (sin APH), lo que significa que la CPT también tiene un papel necesario en la estabilización de los CFS. ^[18]

Los sitios frágiles están asociados con numerosos trastornos y enfermedades, tanto hereditarios como no. El sitio FRAXA es quizás más famoso por su papel en el síndrome del cromosoma X frágil , pero los sitios frágiles están implicados clínicamente en muchas otras enfermedades importantes, como el cáncer .

FRA3B y FRA16D se encuentran dentro de los grandes genes supresores de tumores, FHIT [ ^24] y WWOX ^[25] respectivamente. La alta frecuencia de deleciones en puntos de ruptura dentro de estos sitios frágiles se ha asociado con muchos cánceres, incluidos los cánceres de mama, pulmón y estómago (para una revisión, consulte ^[4] )

Los genes de microARN , que participan preferentemente en alteraciones cromosómicas, se ubican con frecuencia en sitios frágiles. ^[26] Las alteraciones cromosómicas pueden conducir a la desregulación del microARN, lo que podría tener importancia diagnóstica y pronóstica en el caso de los cánceres. ^[27]

Además, el virus de la hepatitis B (VHB) ^[28] y el virus VPH-16, la cepa del virus del papiloma humano con mayor probabilidad de producir cáncer, parecen integrarse preferentemente en sitios frágiles o alrededor de ellos, y se ha propuesto que esto es crucial para el desarrollo de tumores . ^{[29] [30]}

Los sitios frágiles también se han implicado en una variedad de síndromes (para una revisión, consulte [31] ). Por ejemplo, la rotura en o cerca del locus FRA11b se ha implicado en el síndrome de Jacobsen , que se caracteriza por la pérdida de parte del brazo largo del cromosoma 11 acompañado de retraso mental leve. [32] El sitio FRAXE está asociado con el desarrollo de una forma de retraso mental sin ninguna característica fenotípica distintiva. [31]  El síndrome de Seckel , una enfermedad genética caracterizada por niveles bajos de ATR, da como resultado una mayor inestabilidad de los cromosomas en sitios frágiles. [33]