Coactivador 3 del receptor nuclear

El coactivador del receptor nuclear 3, también conocido como NCOA3, es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen NCOA3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} A NCOA3 también se le denomina frecuentemente 'amplificado en mama 1' ( AIB1 ), coactivador del receptor de esteroides-3 ( SRC-3 ) o molécula activadora del receptor de hormona tiroidea 1 ( TRAM-1 ).

NCOA3 es una proteína coactivadora transcripcional que contiene varios dominios de interacción con receptores nucleares y una actividad intrínseca de histona acetiltransferasa . NCOA3 es reclutada a los sitios de promoción del ADN por receptores nucleares activados por ligando. A su vez, NCOA3 acila las histonas , lo que facilita la transcripción del ADN corriente abajo. Por lo tanto, NCOA3 ayuda a los receptores nucleares en la regulación positiva de la expresión génica. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La relación de expresión de la proteína PAX2 a AIB-1 puede ser predictiva de la efectividad del tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Varios mecanismos moleculares implican a NCOA3 (AIB1) en la resistencia a la terapia endocrina (representada en la figura). Las vías de señalización o mutaciones (es decir, sobreexpresión de HER2/neu , mutaciones activadoras en PIK3CA (PI3K), mutaciones activadoras en la tirosina-proteína quinasa protooncogénica Src , etc.) que conducen a la activación persistente de las vías de la quinasa ERK y/o PIK3CA/AKT resultan, por un lado, en una mayor capacidad de coactivación transcripcional de AIB1, ^{[ 11 ]} y por otro lado en la inhibición del recambio de AIB1 dependiente del proteasoma y, por lo tanto, en la sobreexpresión de AIB1. ^{[ 12 ]} En ambas condiciones, el equilibrio de la formación del complejo del receptor de estrógeno (ER) se desplaza hacia un complejo transcripcionalmente activo y, por lo tanto, contrarresta la inhibición causada por fármacos antiestrogénicos como el tamoxifeno o el fulvestrant ( moduladores selectivos del receptor de estrógeno ). El resultado es la restauración de la transcripción de genes sensibles a los estrógenos y la promoción de la progresión y/o recaída del cáncer.

Cabe destacar que los tumores diagnosticados con sobreexpresión concomitante de AIB1 y HER2/neu presentan peores resultados con la terapia con tamoxifeno que el resto de pacientes en conjunto. ^{[ 13 ]} Además, las células tumorales latentes de los cánceres de mama luminales tratados con terapia endocrina pueden adquirir con el tiempo mutaciones que alteran las vías de señalización de la quinasa y, en última instancia, potencian las funciones oncogénicas de AIB1. Asimismo, los complejos receptor de estrógeno-PAX2 reprimen la expresión de HER2/neu, pero la pérdida de la expresión de PAX2 puede dar lugar a una expresión de novo de HER2/neu e iniciar la resistencia a la terapia endocrina y la recaída. ^{[ 14 ]}

Se ha demostrado que el coactivador 3 del receptor nuclear interactúa con:

Factor nuclear Kappa B , ^{[ 27 ]}

• Coactivador 3 del receptor nuclear en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• NURSAC91