Sensor de calcio neuronal-1

El sensor de calcio neuronal-1 (NCS-1), también conocido como homólogo de frequenina (Drosophila) (freq), es una proteína codificada por el gen FREQ en humanos. ^{[ 5 ]} NCS-1 pertenece a la familia de sensores de calcio neuronales , ^{[ 6 ]} una clase de proteínas con dominio EF-hand que contienen un interruptor de calcio-miristoilo. ^{[ 7 ]}

NCS-1 regula la transmisión sináptica, ^{[ 8 ]} ayuda a controlar la dinámica del crecimiento de las terminaciones nerviosas, ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 8 ]} es fundamental para algunas formas de aprendizaje y memoria en C. elegans ^{[ 11 ]} y mamíferos, ^{[ 12 ]} regula la plasticidad corticohipocampal ; y el aumento de los niveles de NCS-1 en el giro dentado del ratón incrementa la exploración espontánea de entornos seguros, ^{[ 12 ]} lo que potencialmente vincula a NCS-1 con la curiosidad . ^{[ 13 ]}

NCS-1 es un sensor de calcio, no un amortiguador de calcio ( quelante ); por lo tanto, es una proteína de unión al calcio de alta afinidad y baja capacidad.

La proteína Frq puede sustituir a la calmodulina en algunas situaciones. Se cree que está asociada a las vesículas secretoras neuronales y que regula la neurosecreción.

1. Es la subunidad sensora de Ca ²⁺ de la fosfatidilinositol (PtdIns)-4-OH quinasa de levadura, PIK1.
2. Se une a muchas proteínas, algunas de forma dependiente del calcio y otras de forma independiente, y activa muchos de sus objetivos (y desactiva algunos).
   1. Calcineurina (proteína fosfatasa 2B)
   2. GRK2 (cinasa 2 del receptor acoplado a proteína G)
   3. receptor de _dopamina D2
   4. IL1RAPL1 (proteína 1 similar a la proteína accesoria del receptor de interleucina-1)
   5. PI4KIIIβ (fosfatidilinositol 4-quinasa β de tipo III)
   6. Receptor IP3 (esta actividad es inhibida por el litio, un fármaco utilizado para el tratamiento del trastorno bipolar ) ^{[ 14 ]}
   7. fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos 3',5'
   8. ARF1 ( Factor de ribosilación de ADP 1)
   9. Canales de potasio dependientes de voltaje de tipo A ( K _v 4.3 ; subfamilia relacionada con Shal, miembro 3)
   10. óxido nítrico sintasa
   11. Canal TRPC5 ^{[ 15 ]}
   12. Ric8a ^{[ 16 ]}
3. Frq modula la entrada de Ca ²⁺ a través de una interacción funcional con la subunidad α _{1 del canal de Ca} ²⁺ dependiente de voltaje . ^{[ 8 ]}

Además, NCS-1 es sensible al estado redox: en condiciones oxidantes forma un dímero covalente unido por enlaces disulfuro a través de Cys38 (dNCS-1). El aumento de Zn²⁺ libre (como durante el estrés oxidativo) promueve específicamente esta dimerización, mientras que el aumento de Ca²⁺ intracelular no lo hace. El dímero se une a Ca²⁺ en un solo dominio EF-hand por monómero, muestra una α-helicidad y estabilidad térmica reducidas con una mayor hidrofobicidad superficial, y presenta una afinidad aproximadamente 20 veces mayor por GRK1 acompañada de una mayor inhibición de la quinasa. dNCS-1 también puede coordinar Zn²⁺ y exhibe subunidades asimétricas y más flexibles. En las células, dNCS-1 es reducido por el sistema de tiorredoxina; de lo contrario, se acumula en puntos perinucleares y agregados que son atacados por el proteasoma. Cabe destacar que el silenciamiento de NCS-1 disminuye la susceptibilidad a la apoptosis inducida por estrés oxidativo en células Y79, lo que implica a NCS-1 en vías de supervivencia reguladas por el estado redox. ^{[ 17 ]}

NCS-1 es una proteína globular que consta de diez hélices alfa. Cuatro pares de hélices alfa forman cada uno bucles independientes de 12 aminoácidos que contienen un dominio de unión al calcio con carga negativa conocido como mano EF. Sin embargo, solo tres de estas manos EF son funcionales (la mano EF más N-terminal no se une al calcio). Podrían estar ocupadas no solo por calcio, sino también por iones de magnesio y zinc. ^{[ 18 ]} NCS-1 también contiene al menos dos dominios de unión a proteínas conocidos y una gran hendidura hidrofóbica expuesta en la superficie que contiene las manos EF tres y cuatro. Hay un motivo de miristoilación en el extremo N que presumiblemente permite que NCS-1 se asocie con membranas lipídicas .

La expresión de NCS-1 aumenta en el trastorno bipolar y algunas formas de esquizofrenia ^{[ 19 ]} y disminuye en la enfermedad inflamatoria intestinal ^{[ 20 ]} . También se ha encontrado una mutación de NCS-1, R102Q, en un paciente con autismo ^{[ 21 ]} . Además, NCS-1 es importante para la inteligencia al generar curiosidad mediante su función en los receptores de dopamina D2 en el giro dentado, lo que aumenta la memoria para tareas complejas ^{[ 22 ]} . Las interacciones de los iones de litio (Li+) con NCS-1 también se han relacionado con un posible tratamiento para la protección contra los trastornos psicóticos ^{[ 23 ] .}

NCS-1 se descubrió originalmente en Drosophila como una mutación de ganancia de función asociada con aumentos dependientes de la frecuencia en la neurotransmisión . ^{[ 24 ]} Posteriormente se confirmó su función en la neurotransmisión en Drosophila mediante mutantes nulos frq . ^{[ 8 ]} Estudios en células cromafines bovinas demostraron que NCS-1 también modula la neurotransmisión en mamíferos. ^{[ 25 ]} La denominación "NCS-1" surgió de la suposición de que la proteína se expresaba únicamente en tipos celulares neuronales, lo cual no es cierto. ^{[ 26 ]}

• puerta de enlace de señalización
• Proteínas NCS